第二节　致病基因表达与致病性的关系

一种微生物具有致病基因，具有了致病的遗传学基础。但致病基因需要表达出致病物质，才有可能引起疾病。特定的寄生宿主、各种环境因素如温度、酸碱度、渗透压、铁离子浓度、营养物质、代谢产物等，都有可能成为细菌不同致病基因的表达诱导物。这些外界环境因素作为外界刺激信号，通常是通过细菌的“二元调节系统”（two component regulatory system）将信号转导至细菌胞浆、再作用于DNA超螺旋结构，启动致病基因的表达，产生相应致病物质，如黏附素、侵袭素、各种毒性酶以及各种毒素等毒力因子，从而引起疾病。图3-3显示了二元调控系统的作用机制。

目前已知的最简单的细胞信号二元调节系统，由两种不同的蛋白质组成：

1.位于细胞质膜上的传感蛋白（sensor protein），该蛋白质具有激酶活性，故又称传感激酶；

2.应答调节蛋白（response regulator protein），位于细胞质中。传感激酶在与膜外环境的信号反应过程中，本身磷酸化，然后磷酰基团被转移到应答调节蛋白上，磷酸化的应答调节蛋白，转移并结合到染色体中基因的调控区，发挥调节作用。

大多数情况下，外部信号并不是直接传递给细菌细胞内的调节蛋白，而是首先通过传感器（sensor）接受到信号，然后以变化的形式传递到应答调节蛋白，调节蛋白被激活后，结合到致病基因的调控区，从而启动致病物质的生成。这一过程称为信号转导（signal transduction）。目前已知二元调节系统在许多不同细菌中调节大量的基因，包括芽孢杆菌中芽孢的形成等。初步估计，大肠埃希菌中至少有50种不同的二元调节组分（图3-3）。

许多细菌中，铁离子对毒素的产生有重要的影响。如低Fe环境常可诱导病原菌的毒素蛋白产生，而高Fe环境常抑制致病基因的表达。Fe离子是通过作用于fur基因来实现调节作用的。已经证明，fur位点调节大肠埃希菌类志贺菌Ⅰ型毒素基因slt的转录。fur位点编码的是一个阻遏蛋白，当Fe或其他某种二价阳离子浓度较高时，这个阻遏蛋白被激活，抑制slt基因的表达。随着白喉棒状杆菌dtxR基因被克隆和深入研究，人们弄清了Fe离子调节白喉毒素产生的分子基础。dtxR基因编码的是白喉毒素启动子的Fe离子反应性抑制子。

图3-3　二元调控系统作用示意图

从环境低温转到机体内高温环境，可以诱导几种微生物致病物质的表达。通过分析温度对福氏志贺菌侵袭力的影响和温度对大肠埃希菌菌毛表达的影响，证明在福氏志贺菌和大肠埃希菌中存在受温度调节的基因位点，分别命名为virR和drd X。而virR和drd X基因的变异又会影响osmZ基因对渗透压的调节和Ⅰ型菌毛的周期变异。但并不是所有的致病基因都是在高温时最佳表达，如耶尔森菌的侵袭基因inv和霍乱弧菌的toxR调节的致病基因都是在低温时表达最佳。

在有几种微生物中，渗透压是控制致病力表达的环境信号。在霍乱弧菌中，渗透压影响霍乱毒素、菌毛和其他致病物质的表达，在宿主组织渗透压的生理范围中这些致病物质表达最佳。在铜绿假单胞菌中，渗透压和其他环境因素影响与致病力有关的荚膜藻酸盐的表达。toxR调节基因对基质中pH的改变也有效应，该效应进而效应影响调节连锁中toxT基因的表达。和渗透压一样，缺氧也能改变DNA超螺旋，并能诱导伤寒沙门菌的侵袭表现型。在低氧情况下，机体细胞的代谢活动会导致CO2水平的升高，升高的CO2水平可诱导炭疽杆菌编码荚膜、毒素的基因表达和霍乱弧菌外毒素基因的表达。