第一章 儿童睡眠相关基础知识

第一节 生物节律与睡眠的概念

一、生物节律

（一）生物节律

生物节律（biological rhythm）是指生命体相关的各种活动或功能均随着时间更替而呈现出规律性、周期性改变，是广泛存在于所有生物体中的一种生命基本特征。生物节律是生物体在进化过程中为抵御大自然环境，如射线、温度、光照等周期变化的影响，而逐渐形成的机体内在节律，并表现出与大自然环境周期性变化相似的特点。人体正常的生理功能均与生物节律关系密切，如睡眠-觉醒周期、体温、身体功能、血压、内分泌系统等。生物节律表现为：机体的生理、行为等方面重复出现的规律特性，如睡眠-觉醒、进食-禁食；以24h 为周期，如细胞分裂、光合作用速率变化等；具有温度补偿的特征，使得机体能在恶劣的环境下保持稳态。

根据变化周期的时间不同，生物节律可分为日节律（包括睡眠觉醒周期、血压变化等）、月节律（包括以月为单位的周期，如月经周期）和年节律（包括植物发芽、开花、结果等现象）。依据生物节律周期与自然界周期的关系，周期＜20h 的生物节律称为超日节律（ultradian rhythm）；周期＞28h 的生物节律称为亚日节律（infradian rhythm）；周期在24h 左右的生物节律称为近日节律（circadian rhythm），又称昼夜节律。生物处于恒定条件下，昼夜节律会出现自运行，并且其周期不再是准确的24h，而是接近24h。昼夜节律的周期非常稳定，不同物种的周期都接近24h。在恒定条件下，有的物种的周期略大于24h，不同物种群体里个体的周期存在差异，但总体差异不显著。从细菌到哺乳动物均存在昼夜节律。在生物体内，昼夜节律影响着生物体的睡眠-觉醒、胃肠道功能、体温调节、能量代谢、情绪、激素分泌及激素水平等。

（二）生物钟

生物节律的产生和调节依赖于生物钟。生物钟是产生和调节生物体生理及行为等方面反复出现的特征的内在机制。从1729 年记录含羞草生物节律的现象到1984 年在果蝇中克隆出第一个生物钟基因Period，生物钟的发现历时200 多年。在1729 年，法国天文学家Jean-Jacques d'Ortous de Mairan 在研究地球运转的同时注意到天芥菜属含羞草（Mimosa）花瓣叶在白天时张开，在晚上闭合。他将含羞草置于一个不透光的盒子里，发现在恒定的黑暗中花瓣仍然保持着以24h 为周期的变化，花瓣运动的昼夜节律并不依赖所生活的日夜循环。Mairan 第一次记录了内源性，而不是光或其他外因造成的昼夜节律性变化。1935 年，德国科学家在果蝇中发现了昼夜节律的存在，而此时研究人员对生物钟的研究基本都停留在对生物钟现象的描述和对机制的猜想阶段。1984年，Jeffrey C.Hall、Michael Rosbash 以及Michael W.Young 等人发现并分离了果蝇体内第一个调控生物节律的基因Period。这三位科学家因在揭示生物钟的分子作用机制所做的突出贡献而荣获2017 年诺贝尔生理学或医学奖。

对于哺乳动物而言，生物钟无论是在维持内环境的稳态，还是在适应外界环境变化上均发挥着至关重要的作用。人体生物钟由中枢生物钟和外周生物钟组成。中枢生物钟存在于下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN），与光感受器联系，直接感受外界输入的光信号，是整体生物钟系统的“起搏器”。外周组织具有组织特异性的外周生物钟，它既受中枢生物钟调控，又受局部微环境牵引，这使得外周生物钟的节律具有一定的组织特异性。

二、睡眠

（一）睡眠的定义

睡眠通常是指以特定身体姿势持续保持安静的状态，同时对外界刺激反应减弱的一种状态。目前关于睡眠的许多研究都是基于哺乳动物进行的，常见的研究对象有人、猫、鼠。各个物种的睡眠定义标准存在很大差异。安静状态不代表没有活动，例如，据报道某些鲸类可以在游泳时睡觉。陆地哺乳动物常见的睡眠姿势是闭眼侧卧或俯卧，但也有动物（如马、大象、长颈鹿等）是站着睡觉的。

睡眠作为一项基本的生命过程，在进化上十分保守，它占据人一生1/3 以上的时间，是生命活动不可或缺的重要组成部分，对机体的生长发育和维持机体健康均有重要作用。睡眠是感觉神经系统相对抑制、代谢率降低、行为上处于静止，对外界刺激反应减弱，觉醒阈值较高的一种身体自然放松的状态。在睡眠过程中，伴随一些其他生理状态改变，如血压下降、心率减慢、瞳孔缩小、尿量减少、胃液分泌增多而唾液分泌减少、发汗功能增强等。睡眠通常（但不一定）伴随躺卧、静止、闭眼以及其他普遍与睡眠有关的表现。但是，睡眠期间也可发生上述行为以外的行为，如梦游、梦呓、磨牙等生理活动。此外，睡眠过程中也会出现异常，如睡眠过程中断（由于睡眠本身、梦境或肌无力等的影响）而进入觉醒。

目前被比较广泛接受的人类睡眠定义符合如下标准：① 一种可逆的状态，伴随自发活动减少；② 由稳态平衡控制；③ 伴随觉醒阈值升高；④ 由生物钟控制。2014 年匹兹堡大学医学院Buysse DJ 教授首次提出“睡眠健康”的定义：睡眠健康是一种多层面的睡眠-觉醒模式，可适应个人、社会和环境的需求，并且能够促进身心健康。良好睡眠健康的特征包括主观满意度、恰当的睡眠作息时点、足够的睡眠持续时间、较高的睡眠效率和清醒时的持续警觉性。

（二）睡眠的分类

哺乳动物中采用脑电波（electroencephalogram，EEG）定义睡眠。EEG 主要呈现3 种状态，即清醒、快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠、非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠。其中，NREM 睡眠又分为入睡、浅睡和深度睡眠3 个阶段。NREM 睡眠皮质脑电表现为同步化慢波，特征性波形有睡眠纺锤波、K-复合波和高振幅慢波。人在NREM 睡眠时很少有意识活动，大脑处于相对静止状态，但仍能进行积极调节活动，伴随肌张力下降。根据EEG 表现，NREM 睡眠一般分4 期，即Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。REM 和NREM 这两种睡眠在睡眠周期中交替出现。

（三）生物钟影响睡眠的因素

对于包括人在内的各种类物种，影响昼夜节律系统同步化的最主要因素是环境的光-暗循环。此外，人类自主选择的睡眠时间是调节睡眠系统的另外一个重要因素。尽管昼夜节律和内稳态对睡眠的驱动力可通过反馈途径影响睡眠，但是社会因素常可成为“压倒一切”的影响因素。特别是出现闹钟和人工照明以后，人类可忽略昼夜节律和睡眠-觉醒系统的信号，根据工作或学校的需要或娱乐和社会活动的需要自由决定何时保持清醒状态。这使得现代社会的人类表现出比祖先更多的睡眠剥夺和自主决定的作息时间。典型的自主选择睡眠-觉醒时间的例子是轮班工作现象，当工作与昼夜节律和内稳态系统调节的时间不一致时，会产生内部时间分离、破碎的睡眠和削弱的觉醒状态。除了轮班工作，跨时区旅行和全天候社会活动也会破坏昼夜节律系统，而这种破坏不仅导致许多生理改变，如激素水平、自主神经系统活性、神经行为表现，还会影响睡眠的倾向性、定时和内在睡眠结构等，进而影响人体健康。

三、昼夜节律调节睡眠的分子机制

在高等哺乳动物中，睡眠是一个普遍存在的现象。睡眠调控机制非常复杂。人类的睡眠-觉醒周期受内稳态系统和昼夜节律系统调节。内稳态系统主要作用是在日间觉醒时增加睡眠驱动力，在睡眠时减少睡眠驱动力；昼夜节律系统的作用是在日间增加觉醒信号，促进觉醒，在睡眠时减少觉醒，帮助睡眠。

从分子角度可将生物钟分为输入系统、昼夜振荡器、输出系统三部分。输入系统由传入途径和感受器组成，将生物体接受的外界环境信号（如光照、进食和温度等）传入振荡器，引导生物钟相关基因的表达。输入系统还包括一个自我调控的反馈环路，由中央振荡器进行调控。昼夜振荡器是由一组呈现一定节律性表达的生物钟基因及其蛋白组成的核心元件，负责接收外界信号、启动生物钟基因转录和翻译，进而控制输出系统。输出系统将昼夜振荡器产生的信号传出到特定的外周组织，经体液和神经传导等循环途径传递至其他效应器，从而调节机体特定的生理、生化和行为活动。这三部分相互作用，相互协调，形成有序的昼夜节律，使生物机体的各种行为活动具有昼夜或季节的节律性。

哺乳动物的昼夜节律由SCN 驱动。SCN 是脑内主要的生物节律振荡器，位于下丘脑腹侧区、背侧脑室和下丘脑前内侧区，与神经元紧密耦合，可响应光信号，并通过神经和激素信号同步机体各个组织和细胞生物节律。在哺乳动物体内，SCN 和外周组织细胞共享同一套生物钟分子机制，且SCN 是哺乳动物产生昼夜节律的主要起搏器。SCN 既具有自主性昼夜节律，又与外界环境中的光照情况相同步。几乎所有外周组织，如肝脏、胰腺和脂肪等都存在着昼夜节律，且不同组织内节律基因表达的昼夜比率存在着差异。SCN 可通过神经递质和内分泌等途径影响外周组织昼夜节律。

参与编码昼夜节律的核心生物钟基因包括生物节律循环输出蛋白（circadian locomotor output cycle kaput，CLOCK），脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1（brain and muscle arnt-like1，BMAL1），隐花色素家族1（cryptochrome1，CRY1）、CRY2，周期素蛋白家族1（period1，PER1）、PER2，孤儿核受体（nuclear receptor subfamily，Rev-erb）（Rev-erbα，又被称为NR1D1；Rev-erbβ又被称为NR1D2），维A 酸相关孤儿受体（retinoic acid related-orphan receptors，RORs），神经细胞PAS 结构域蛋白2（neuronal PAS-domain protein 2）以及酪蛋白激酶1ε/δ（casein kinase 1 ε/δ，CK1ε/δ）等。

哺乳动物昼夜节律调控机制中有两个已知的反馈环路（图1-1）：① 在白天的起始点（ZT0），CLOCK 和BMAL1 蛋白在胞质中形成异二聚体，而后进入细胞核，与Cry 和Per 基因上游启动子的E-box 序列（CACGTG）结合，激活Cry 和Per 基因的转录，在白天的终止点（ZT12），CRY 和PER 蛋白异二聚体进入细胞核，抑制Clock 和Bmal1 基因的转录，进而抑制Cry 和Per 基因转录；② CLOCK 和BMAL1 蛋白形成的异二聚体可激活Rev-erbα 基因转录，而REV-ERBα 蛋白进入细胞核后，会与Bmal1 基因上游的启动子区序列结合，抑制Bmal1 基因转录。Clock 和Bmal1 基因可负反馈抑制Cry、Per 和Rev-erbα基因转录，使得Clock 和Bmal1 基因转录抑制被解除，以此开始下一个周期。由于生物钟基因的转录、翻译大致以24h 为一个周期，因此，昼夜节律的周期也大致为24h。

四、小结

睡眠与饮食、生殖同属人类生存的基本生理需要，良好的睡眠是保障身心健康的重要基石。人类的睡眠-觉醒周期受生物节律的调控，而生物节律的产生和调节依赖于生物钟。人体生物钟包含位于下丘脑视交叉上核的中枢生物钟和位于外周组织的外周生物钟，两者共同作用维持机体生物节律的周期性。昼夜节律是生物节律中最为重要的一种生物节律，它受核心生物钟基因的负反馈调节，由于生物钟基因的转录、翻译大致以24h 为一个周期，因此，昼夜节律的周期也大致为24h。

（何灿霞　龚清海）