第一节　GCP的产生和发展

药物临床试验质量管理的发展历史大致经历了3个重要的时期。

20世纪初至60年代是药物临床试验质量管理的萌芽阶段，是药品从无管理状态到管理体系逐步形成的时期。药物临床试验质量管理规范最初起源于医学研究的伦理学相关问题。第二次世界大战后，诞生了有关医学研究伦理学的第一个国际文件——《纽伦堡法典》。该法典制定了人体试验的基本原则，旨在保护研究受试者的权益，为符合伦理地实施涉及人类受试者的研究规定了条件，强调受试者要自愿同意参与研究。1964年6月，第18届世界医学协会联合大会通过了《赫尔辛基宣言》，受到《纽伦堡法典》的影响，该宣言在其基础上更加全面、具体地阐明了进行以人类为受试者的医学研究的伦理原则和限制条件，声明了医学研究人员应该以负责的科学态度实施人体医学研究，以保护受试者的生命和健康为首要职责，该宣言成为国际上进行人体试验的行为规范和指导方针，可被视为GCP的雏形。而推动早期GCP概念发展的标志则是同一时期轰动世界的“反应停事件”。那时绝大多数国家的药品监管制度宽松，药品无需经过严格临床试验便可上市流通。在此背景下获批上市的反应停（沙立度胺），在短时间内迅速流通至20多个国家，导致了这些国家总计上万名“海豹肢”畸形婴儿的出生。至此世界各国的有关部门才意识到通过立法来约束和规范药品上市流程的重要性，要求药品上市前必须经过严格的临床试验以评价其有效性和安全性。

20世纪70至80年代是各国药物临床试验规范化和法制化逐步形成的时期。在这个时期，世界各国已经非常重视药品上市前的临床试验，同时，药品监管相关部门被赋予了对新药申报进行审评的权利。一些发达国家在开展临床试验检测待批药品安全性和有效性时，逐步发现了临床试验中方法科学性、数据可靠性以及伦理道德等方面存在的诸多问题，并在解决这些问题的过程中形成、制定并颁布了各自的临床试验管理规范。1969年开始，美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）规定只有提供随机对照临床研究结果的新药才有可能获得FDA的上市批准。此后，FDA又相继颁布一系列有关临床试验的法规和指导原则，如申办者和监查员职责条例、研究者职责条例、受试者保护条例、对临床研究者的监查指导原则、要求保存临床研究记录的指导原则等。1977年，美国FDA颁布了《联邦管理法典》，适用于所有在美国范围内进行的临床试验，“药物临床试验质量管理规范（GCP）”的概念也由此被首次正式提出，该法典不仅包含了对临床试验伦理问题的考虑，同时为保证数据结果的可靠性，将高质量数据的概念也纳入进来。随后世界各个国家和地区纷纷效仿FDA，制定并颁布了属于自己的GCP。1989年，北欧药品管理组织颁发了第一个国际区域性的GCP。这些国家和地区的临床试验法规和管理规范原则上大致相似，但具体细节和实施标准仍存在较大差异，也就是说，在一个国家或地区收集到的临床试验数据在另一个国家可能不被接受和认可，所以GCP在国际层面上的统一和标准化就成为了关注的重点。

20世纪90年代至今是药物临床试验质量管理国际统一标准逐步形成并不断完善的时期。1990年，在全球经济统一化及跨国制药公司不断发展的时代背景下，ICH指导委员会应运而生。1991年，由欧盟成员国、美国和日本三国发起的第一届ICH在比利时召开，共同协调各国的药物注册技术要求，协商以制定全球共同遵循的标准化准则。ICH一经召开就得到全世界的广泛关注和强烈反响，其中世界卫生组织（WHO）在促进国际化标准形成的过程中扮演了十分重要的角色。1995年WHO根据各国药物临床试验质量管理规范，制定并颁布了适用于各成员国的Guidelines for good clinical practice （GCP） for trials on pharmaceutical products（《WHO药物临床试验规范指导原则》），即WHO GCP。随后在1996年5月，ICH颁布了ICH GCP指导原则，涵盖了药品注册的质量、安全性和有效性的技术要求，作为国际最新的临床试验标准规范的代表，获得了国际范围的重视和认可，使得在全球任何地方进行的临床试验遵循相同的标准化规则成为了可能，也使不同国家和地区间用于人用药物注册的临床数据的互认互通成为了可能。目前在全世界的临床试验，尤其是涉及多国多中心的药品上市前临床试验均以WHO GCP和ICH GCP为指导原则，至此世界的药物临床试验质量管理规范最终迈入了国际统一标准的时代。

ICH GCP（E6）是在参考欧盟成员国、日本、美国以及澳大利亚、加拿大、北欧国家等和世界卫生组织（WHO）现行的临床试验质量管理规范后形成的。1996年5月，欧盟批准了ICH GCP指导原则，并于1997年1月代替原有的原则，开始实施于成员国内。同年，美国将ICH GCP加入联邦注册法规中，日本也于1997年4月实施了ICH GCP。1996年6月10日ICH E6（R1）由指导委员会批准第四阶段后编辑校订，在实施近20年后，于2016年11月9日对ICH E6（R1）进行增补和修订，形成ICH E6（R2）。此次修订多达26处，在继续确保受试者得到保护以及实验结果可靠的基础上，鼓励在临床试验的设计、实施、监督、记录及报告中采用更先进、更有效的方法，同时还更新了电子记录和核心文件的标准，以提高临床试验的质量和效率。