第五节 泌尿系统感染常用检查方法

一、实验室检查

（一）尿常规检查

尿常规检查通常包括尿液理学检查、尿生化检查和尿沉渣检查。不同时段尿标本留取的特点和用途见表1-1-5-1。

1.尿液理学检查

（1）尿量：

指24h内人体排出体外的尿液总量。尿量主要取决于肾脏功能，但也受精神、饮水量、活动量、年龄、药物应用和环境温度等因素的影响。

1）多尿：

成人24h尿量>2 500mL，儿童24h尿量>3 000mL称为多尿。①生理性多尿：指当肾脏功能正常时，由于外源性或生理性因素（如饮水过多、食用含水量多的食物、静脉输液、精神紧张等）所致的多尿，也可见于服用利尿剂、咖啡因、脱水剂等药物者；②病理性多尿：可见于内分泌疾病、肾脏疾病和代谢性疾病等的患者。

2）少尿与无尿：

成人尿量<400mL/24h或<17mL/h，学龄前儿童尿量<300mL/24h，婴幼儿尿量<200mL/24h，称为少尿（oliguria）；成人24h尿量<100mL，小儿尿量<30～50mL，称为无尿（anuria）。少尿与无尿主要由肾前性、肾性和肾后性等因素所致。

（2）颜色：

因含有尿色素、尿胆素、尿胆原等物质，健康人的尿液肉眼观察多呈淡黄色或黄色。在病理情况下尿液可呈不同的颜色。

1）红色：

最常见的尿液颜色变化是红色，其中以血尿最常见。1 000mL尿所含血量超过1mL，外观可出现红色尿液，称为肉眼血尿。

2）深黄色：

最常见的是胆红素尿。含有大量结合胆红素的尿液称为胆红素尿。胆红素尿的外观呈深黄色豆油样，振荡尿液后其泡沫仍呈黄色，胆红素定性检查呈阳性，常见于胆汁淤积性黄疸及肝细胞性黄疸。尿液放置过久，胆红素被氧化为胆绿素，可使尿液外观呈棕绿色。另外，某些食物和药物也可使尿液外观呈黄色，如维生素B₂、利福平等。

3）白色：

①乳糜尿和脂肪尿外观呈乳白色、乳状浑浊或脂肪小滴，常见于丝虫病及肾周围淋巴管梗阻，脂肪挤压损伤、骨折和肾病综合征等；②脓尿和菌尿外观呈白色浑浊或云雾状，常见于泌尿系统感染，如肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎等；③结晶尿外观呈黄白色、灰白色或淡粉红色，主要由于尿液含有高浓度的盐类结晶所致，以磷酸盐和碳酸盐最常见，还可见尿酸盐、草酸盐结晶。

4）黑褐色：

见于重症血尿、变性血红蛋白尿，也可见于酪氨酸病、酚中毒、黑尿酸症或黑色素瘤等。

5）蓝色（图1-1-5-1）：

主要见于尿布蓝染综合征，也可见于尿蓝母、靛青生成过多的某些胃肠疾病等，以及某些药物或食物的影响。

6）淡绿色：

见于铜绿假单胞菌感染，以及服用某些药物后，如吲哚美辛、亚甲蓝、阿米替林等。

（3）透明度：

正常尿液清晰透明。新鲜尿液发生浑浊可由盐类结晶、红细胞、白细胞（脓细胞）、细菌、乳糜等引起，呈现不同清晰度，如灰白色云雾状、红色云雾状、黄色云雾状、膜状、白色絮状等。

（4）比重：

指4℃条件下尿液与同体积纯水的重量之比，是尿液中所含溶质浓度的指标。比重与尿液中水分、盐类及有机物含量和溶解度有关，与尿液溶质（氯化钠等盐类、尿素、肌酐）的浓度呈正比，也受测试者年龄、饮食和尿量等影响；在病理情况下，则受尿糖、尿蛋白及细胞、管型等成分影响。

1）比重增高：

比重>1.025的尿液称为高渗尿或高比重尿，常见于血容量不足导致的肾前性少尿、糖尿病、急性肾小球肾炎、肾病综合征等。

2）比重降低：

比重<1.015的尿液称为低渗尿或低比重尿，常见于大量饮水、慢性肾小球肾炎、肾小管间质性疾病、慢性肾衰竭、尿崩症等。

3）尿比重固定：

尿比重固定于1.010±0.003，提示肾脏浓缩稀释功能丧失。

（5）酸碱度（pH）：

尿液酸碱度受食物、药物和多种疾病的影响。

1）pH降低：

进食肉类及混合性食物等，服用氯化铵、维生素C等酸性药物，酸中毒、高热、糖尿病、痛风等。

2）pH增高：

进食蔬菜、水果，服用噻嗪类利尿剂、碳酸氢钠等碱性药物，碱中毒、膀胱炎及肾小管性酸中毒等。另外，尿液放置过久，尿素分解释放氨，可使尿液呈碱性。

3）药物干预：

尿液pH可作为指导用药的一个指标。用氯化铵酸化尿液，可促使碱性药物从尿液中排出；而用碳酸氢钠碱化尿液，可促使酸性药物从尿液中排出。

2.尿生化检查

目前最常用的是半自动或全自动的尿液干化学分析仪，使用多联试剂带浸入，一次尿液可同时测定多个项目。

（1）蛋白质：

正常情况下，肾小球滤过膜能够有效阻止相对分子质量在4万以上的蛋白质通过。虽然相对分子质量<4万的蛋白质能够通过滤过膜，但又可被近曲小管重吸收。所以，健康成人每天通过尿液排出的蛋白质极少（30～130mg），一般常规定性方法检查呈阴性。蛋白质浓度>100mg/L或150mg/24h尿液，蛋白质定性检查呈阳性的尿液，称为蛋白尿。

1）生理性蛋白尿

功能性蛋白尿：

是指因剧烈运动（或劳累）、受寒、发热、精神紧张、交感神经兴奋等所致的暂时性蛋白尿，与肾血管痉挛或充血导致的肾小球毛细血管壁通透性增高有关，多见于青少年，尿蛋白定性不超过（+），定量不超过500mg/24h。

体位性蛋白尿：

又称为直立性蛋白尿，可能是由于人体直立位时前突的脊柱压迫左肾静脉导致局部静脉压增高所致，卧位休息后蛋白尿即消失。此种蛋白尿多发生于瘦高体形的青少年。

2）病理性蛋白尿：

见于各种肾脏及肾脏以外疾病所致的蛋白尿，多为持续性蛋白尿。①肾小球性蛋白尿：常见于急性肾炎、肾缺血和糖尿病肾病；②肾小管性蛋白尿：常见于肾盂肾炎、间质性肾炎、重金属中毒、药物损害及肾移植术后等；③混合性蛋白尿：常见于糖尿病、系统性红斑狼疮等；④溢出性蛋白尿：常见于溶血性贫血、挤压综合征、多发性骨髓瘤、浆细胞病、轻链病等；⑤组织性蛋白尿：常见于肾小管受炎症或药物刺激等；⑥假性蛋白尿：常见于肾脏以下的泌尿道疾病，如膀胱炎、尿道炎、尿道出血及尿液内混入阴道分泌物等。

（2）尿糖：

一般指尿液中的葡萄糖，也有微量乳糖、半乳糖、果糖、核糖、戊糖等。健康人尿液中有微量葡萄糖，定性检查为阴性。尿糖定性检查呈阳性的尿液称为糖尿。血糖浓度超过8.88mmol/h，尿液中开始出现葡萄糖时的血糖浓度称为肾糖阈。肾糖阈值可随肾小球滤过率和肾小管葡萄糖重吸收率的变化而变化。肾小球滤过率降低可导致肾糖阈值增高，而肾小管重吸收率降低则可引起肾糖阈值降低。肾小管重吸收能力降低也可引起葡萄糖尿，但其血糖浓度正常。

1）血糖增高性糖尿

代谢性糖尿：

由于糖代谢紊乱引起高血糖所致，典型的是糖尿病。

应激性糖尿：

指在颅脑外伤、脑血管意外、情绪激动等情况下，延髓血糖中枢受刺激，导致肾上腺素、胰高血糖素大量释放，出现的暂时性高血糖和糖尿。

摄入性糖尿：

指短时间内摄入大量糖类或输注高渗葡萄糖溶液，引起血糖暂时性增高而产生的糖尿。

内分泌性糖尿：

生长激素、肾上腺素、糖皮质激素等分泌过多，都可使血糖浓度增高。

2）血糖正常性糖尿：

指血糖浓度正常，但由于肾小管病变导致其重吸收葡萄糖的能力降低，即肾糖阈下降而出现的糖尿，又称为肾性糖尿。常见于慢性肾炎、肾病综合征、间质性肾炎、家族性糖尿病等。

3）暂时性糖尿：

可见于饮食性糖尿、精神性糖尿、妊娠期糖尿、应激性糖尿、新生儿糖尿和药物性糖尿等。

4）其他糖尿：

进食乳糖、半乳糖、果糖、甘露糖及一些戊糖等过多或体内代谢失调使血液浓度增高时，可出现相应的糖尿。

5）假性糖尿：

尿液中含有的某些还原性物质，如维生素C、尿酸、葡糖醛酸，以及一些随尿液排出的药物，如异烟肼、链霉素、水杨酸、阿司匹林等，可使尿糖定性检查出现假阳性反应。

（3）酮体：

是脂肪氧化代谢过程中的中间代谢产物。健康人血液中有少量的酮体。当肝脏内酮体产生的速度超过肝外组织利用的速度时，血液酮体浓度增高，称为酮血症。过多的酮体从尿液排出形成酮尿。尿液酮体检查主要用于糖代谢障碍和脂肪不完全氧化的判断与评价。

1）糖尿病酮症酸中毒：

由于葡萄糖利用减少，而分解脂肪产生酮体增加，糖尿病酮症酸中毒患者酮体检查呈阳性。尿液酮体对诊断糖尿病酸中毒或昏迷有极高的价值，并能与低血糖、心脑血管疾病的酸中毒或高血糖渗透性糖尿病昏迷相鉴别（尿液酮体一般不高）。但糖尿病酮症酸中毒患者伴有肾衰竭，而肾阈值增高时，尿液酮体亦可减少，甚至完全消失。

2）非糖尿病性酮症：

如感染性疾病（肺炎、伤寒、败血症、结核等）、严重呕吐、剧烈运动、腹泻、长期饥饿、禁食、全身麻醉后等患者均可出现酮尿。

3）中毒：

如氯仿、乙醚麻醉后和磷中毒等，尿液酮体检查也可呈阳性。

4）药物影响：

服用降糖药的患者，由于药物有抑制细胞呼吸的作用，也可出现尿酮体阳性的现象。

（4）尿液胆红素与尿胆原：

相关检查主要用于黄疸的鉴别，通常需要结合血生化指标进行判断。

（5）亚硝酸盐：

正常为阴性。阳性见于大肠埃希菌等革兰氏阴性菌引起的尿路感染，尿液中细菌数>105/mL时多数呈阳性反应。阳性反应程度与尿液中细菌数不成正比。亚硝酸盐结合尿白细胞检测用于判断尿路感染。应注意尿中有大量淋巴细胞时该结果为阴性。

（6）白细胞酯酶：

尿液白细胞酯酶试验原理主要是单核细胞、中性粒细胞、嗜酸或嗜碱性细胞以及巨噬细胞等的细胞质中含有白细胞酯酶，而该种酶能够对吲哚酚酯进行水解形成有机酸与吲哚酚，吲哚酚进一步氧化则会形成靛蓝，或是吲哚酚与重氮盐结合形成重氮色素，因此其颜色深浅与酶含量成正比关系，从而能够对尿液中的白细胞进行检测。通常反应尿中性粒细胞变化，正常为阴性，尿路感染时多为阳性，存在一定的假阴性。

3.尿沉渣检查

常用方法有尿沉渣显微镜检查和尿有形成分分析仪检查。

（1）细胞

1）红细胞：

离心尿液中红细胞数量增多，超过3个/HPF，且外观无血色的尿液称为镜下血尿。在低渗尿液中，红细胞胀大，甚至使血红蛋白溢出，形成大小不等的空环形，称为红细胞淡影或影形红细胞。①均一性红细胞：见于肾小球以外部位的泌尿系统出血，如尿路结石、损伤、出血性膀胱炎、血友病、剧烈活动等；②非均一性红细胞：见于肾小球肾炎、肾盂肾炎、肾结核、肾病综合征，此时多伴有蛋白尿和管型；③混合性红细胞：以上2种红细胞混合存在。

2）白细胞和脓细胞：

尿液中的白细胞主要是中性粒细胞，在新鲜尿液中其形态与血液白细胞一致；在炎症过程中被破坏或死亡的白细胞称为脓细胞。白细胞检查主要用于泌尿系统感染的诊断。如果尿液白细胞数量增多，超过5个/HPF，称为镜下脓尿。白细胞数量增多主要见于肾盂肾炎、膀胱炎、肾移植排斥反应、药物性急性间质性肾炎、新月形肾小球肾炎、阴道炎和宫颈炎等。

3）上皮细胞：

尿液中的上皮细胞来源于肾小管、肾盂、肾盏、输尿管、膀胱和尿道等，也可能因为阴道脱落上皮细胞污染标本所致。

上皮细胞检查对泌尿系统疾病有定位诊断的价值：①肾小管上皮细胞数量增多，提示肾小管有病变，见于急性肾小球肾炎、急进性肾炎和肾小管坏死；②移行上皮细胞数量增多，提示泌尿系统相应部位病变，如膀胱炎、肾盂肾炎患者移行上皮细胞明显增多，并伴有白细胞增多；③鳞状上皮细胞数量增多，主要见于尿道炎，并伴有白细胞或脓细胞数量增多。

（2）管型：

是蛋白质、细胞及其崩解产物在肾小管、集合管内凝固而成的圆柱形蛋白聚体，是尿沉渣中最有诊断价值的成分。构成管型的主要成分有由肾小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白（T-H蛋白）、血浆蛋白、各种细胞及其变性的产物等。管型类型、性质对各种肾炎的诊断有重要的意义。管型的体积越大、越宽，表明肾脏损伤越严重。但是，当肾脏疾病发展到后期，可交替使用的肾单位减少，肾小管和集合管放缩稀释功能完全丧失后，则不能形成管型。所以，管型的消失究竟是病情好转还是恶化，应结合临床资料综合分析。

（3）结晶：

尿液的结晶多来自食物或盐类代谢。尿液盐类结晶的析出取决于该物质的饱和度及尿液的pH、温度和胶体物质（主要指黏液蛋白）的浓度等因素。

1）生理性结晶：

多来自食物及人体正常的代谢，如草酸钙结晶、磷酸盐结晶、马尿酸结晶、尿酸结晶及非结晶型尿酸盐等，一般无临床意义。

2）病理性结晶：

可由疾病因素或药物代谢异常所致，如胆红素结晶、脱氨酸结晶、亮氨酸结晶、胱氨酸结晶、胆固醇结晶和药物结晶等。

（4）其他：

除上述的有形成分外，尿液中还可见细菌、真菌、寄生虫、精子等。

1）细菌：

健康人新鲜尿液中无细菌存在和生长。当标本采集过程中尿液被污染时，可检出少量细菌，因此非经无菌手段采集到的新鲜尿液中检查到细菌无临床意义。如果在按无菌要求采集的尿液标本中见到较多量的细菌，同时见到大量白细胞和上皮细胞及红细胞，多提示尿路感染。

2）真菌：

多为白假丝酵母菌，常见于糖尿病患者、女性尿液或碱性尿液。

3）寄生虫：

尿液中的寄生虫及虫卵多为标本污染所致。如阴道毛滴虫多来自女性阴道分泌物，乳糜尿中可检查出微丝蚴。

既往研究显示，尿液外观浑浊对诊断症状性菌尿的敏感性为90.4%，特异性为66.4%。尿液生化检查用于诊断尿路感染的敏感性较低，阴性结果对除外尿路感染的特异性较高。尿沉渣对尿路感染诊断的敏感性为94.4%～100%，特异性为49.8%～73.4%，可以使38.5%～58.2%的患者免于尿培养检查。在临床中，对于诊断泌尿系统感染的常用指标有白细胞、亚硝酸盐、白细胞酯酶。研究显示，单项检测指标中，灵敏度和阴性预测值均是白细胞>白细胞酯酶>亚硝酸盐定性；特异性和阳性预测值均是亚硝酸盐定性>白细胞>白细胞酯酶。对于尿常规结果应进行综合判断后，再根据需要考虑细菌培养及药敏，以帮助临床对症治疗。

（二）尿培养

1.尿标本留取方法

（1）排尿标本：

既往做过包皮环切术的男性患者收集尿标本前不需要特殊准备。未行包皮环切术的男性患者收集标本前，应上翻包皮，用肥皂水清洗阴茎头，然后用清水冲净后再收集标本。除非患者不能自行排尿，否则不必导尿取标本。对女性患者，应指导其分开阴唇，使用清水及湿纱布清洗尿道周围区域后再收集中段尿标本。不推荐使用消毒剂消毒尿道口。如果在排尿标本中检测到阴道上皮细胞和乳酸杆菌，考虑存在污染，此时应使用导尿标本。

（2）导尿标本：

导尿后收集导管中段尿比排尿标本更精确，但有医源性感染的可能。抗菌药物预防此类感染仅限于针对有感染高危因素的患者。如果患者无法自行排尿，应行导尿留取标本。

（3）耻骨上穿刺抽吸尿标本：

是最精确的留取标本的方法，但通常仅用于不能按要求排尿（如脊髓损伤）的患者，新生儿和截瘫患者也可以使用。

2.尿培养细菌菌落计数数量说明

自1960年起，尿培养细菌菌落计数≥105CFU/mL被认为是尿路感染的诊断指标，此数值对尿路感染诊断的特异性较高。1/3有下尿路症状的急性膀胱炎患者尿培养菌落计数<105CFU/mL，以菌落计数≥102CFU/mL作为尿路感染诊断标准的敏感性为95%，特异性为85%；使用抗菌药物治疗者以≥103CFU/mL作为尿路感染诊断标准的敏感性为80%，特异性为90%。美国感染性疾病学会（IDSA）和欧洲临床微生物学和感染性疾病学会（ESCMID）规定的尿路感染细菌培养标准为：急性非复杂性膀胱炎，中段尿培养≥103CFU/mL；急性非复杂性肾盂肾炎，中段尿培养≥104CFU/mL；女性中段尿培养≥105CFU/mL、男性中段尿培养，或女性复杂性尿路感染导尿标本≥104 CFU/mL。综上所述，并没有一个固定的数值可以用于在任何情况下诊断所有类型的尿路感染，需要根据临床情况具体分析。

3.药敏结果解读

（1）基本知识

1）药敏试验（drug susceptibility testing，DST）：

体外测定药物抑菌或杀菌能力的试验，以便准确有效地利用药物进行治疗。

2）最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）：

是测量抗菌药物抗菌活性大小的一个指标，指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。

3）最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration，MBC）：

指杀死99.9%（降低级3个数量）的供试微生物所需的最低药物浓度。

4）折点（breakpoint）：

能预测临床治疗效果，用以判断敏感、中介、剂量依赖型敏感、耐药、非敏感的最低抑菌浓度（MIC）或抑菌圈直径（单位为mm）的数值，是临床医师选择抗菌药物治疗病原菌感染的一个重要依据。

5）NCCLS/ CLSI：

美国国家标准化委员会（National Committee Clinical Laboratory）/美国临床实验室标准化研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute）。

6）多重耐药（multidrug-resistant organism，MDRO）：

指细菌同时对多种常用抗微生物药物发生耐药。其定义为一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、大环内酯类、β-内酰胺类、喹诺酮类、林可霉素类、四环素类）或三类以上抗菌药物同时耐药，而不是同一类的三种。

7）泛耐药（extensively-drug resistant，XDR）：

指细菌对常用抗菌药物几乎全部耐药，革兰氏阴性杆菌仅对黏菌素和替加环素敏感，革兰氏阳性球菌仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。

8）全耐药（pandrug resistant，PDR）：

指细菌对所有分类的抗菌药物全部耐药，革兰氏阴性杆菌对包括黏菌素和替加环素在内的全部抗菌药物耐药，革兰氏阳性球菌对包括糖肽类和利奈唑胺在内的全部抗菌药物耐药。

9）敏感（sensibility，S）：

表示被测抗菌药物普通剂量在体内达到的浓度大于被测定细菌的最低抑菌浓度（MIC），治疗有效。

10）耐药（resistance，R）：

表示被测抗菌药物最大剂量在体内浓度小于被测菌的最低抑菌浓度，即使用大剂量该抗菌药物治疗仍无效。

11）中介（intermediary，I）：

表示介于敏感和耐药之间的缓冲区域，需加大剂量使用才可能有效，在药物选择时应尽量避免使用此类药物。

（2）药敏试验目的：

对敏感性不能预测的临床分离菌株进行药敏试验，其意义在于预测抗菌治疗的效果，指导临床医师选择抗菌药物，提供所选择药物的依据以及监测耐药性。

（3）药敏试验判断标准：

目前我国药敏试验判断标准是参照美国临床实验室标准化研究所（CLSI）发布的标准文件，根据微生物学、抗菌药物的药代动力学（pharmacokinetics，PK）/药效学（pharmacodynamics，PD）和临床资料设定并定期修订抗菌药物对不同细菌敏感的折点，通过折点将细菌分为敏感（S）、中介（I）、耐药（R）。

（4）细菌耐药模式

1）常见细菌耐药模式：

β-内酰胺酶（β-lactam，BL）、超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）、头孢菌素酶（cephalosporinase）、甲氧西林耐药葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus，MRS）、高水平氨基糖苷类耐药肠球菌（high level aminoglycoside resistant Enterococcus，HLARE）、耐青霉素肺炎链球菌（penicillin resistant streptococcus pneumoniae，PRSP）。

2）不常见的细菌耐药模式：

产碳青霉烯酶肠杆菌、耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant Enterococcus，VRE）、耐万古霉素金黄色葡萄球菌（vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA）。

（5）药敏报告单的基本信息：

①细菌名称、药敏方法、样本类型、MIC值、敏感度；②药物种类的选择（天然耐药的抗菌药物不做药敏试验）；③检测标志性药物，提示对其他抗菌药物的敏感性；④检测耐药机制，根据耐药机制提示对其他抗菌药物的敏感性。

（6）抗菌药物药敏含义：

①每个方格中的一群类似药物，其结果解释（S、I、R）和临床疗效相似；②每个方格中药物间“或”字表明这些药物交叉耐药性和敏感性几乎完全相同；③大量菌株检测时，重要误差率+极重要误差率<3%，次要误差率<10%；④“或”用于解释“仅有敏感”解释标准的类似抗菌药物之间（如头孢唑啉或头孢曲松对流感嗜血杆菌）；⑤由“或”连接的一种抗菌药物试验结果可预报其他抗菌药物结果；⑥无“或”连接的药物，由于结果不一致或研究数据不充分，一种药物检测结果不能预测其他药物结果。

（7）药敏结果阳性

1）培养阳性不一定是感染，可能标本污染，可能为定植菌。注意区别定植菌、污染菌、致病菌。

2）适应证明确，细菌感染，明确感染部位、感染性质、感染诊断才需要使用抗菌药物。天然耐药的抗菌药物肯定无效，耐药≠治疗无效，敏感≠治疗有效，一定要结合临床表现和治疗结果进行判断。

3）感染部位的外科治疗（清创、引流、换药）比使用抗菌药物更加重要。

4）改善患者全身情况：器官功能支持，纠正酸碱失衡、电解质紊乱、低蛋白血症、高血糖等。

（8）药敏结果阴性

1）非感染性疾病。

2）感染已治愈。

3）感染未治愈：各种原因导致病原体未检测出来。采样运送不当，标本采集、送检、保存不当，导致病原菌死亡，污染菌大量增殖。

4）抗菌药物影响：经抗菌治疗，标本中含大量抗菌药物，病原菌受损害，不能正常生长。

5）特殊病原体：常规培养无法检测的病原体，如厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体、支原体、病毒等，需要做进一步检测。

（9）药物选择：

①感染菌对同一种类药物的MIC越小，效果越好；②不同种类抗菌药物之间MIC无可比性；③MIC值是体外药敏标准，PK/PD是体内标准，临床疗效与MIC值的PK/PD动态密切相关，治疗方案应参考结合二者制订（时间依赖性抗菌药物在剂量足够的前提下，延长给药时间能获得更好的疗效，浓度依赖性抗菌药物在一定条件下，可以增加剂量，缩短给药时间，提高疗效）。

4.快速细菌培养检测进展

目前，临床上诊断UTI的金标准是尿培养，然而尿培养过程复杂，从标本采集到鉴定出结果耗时较长，并且大部分送检标本培养结果为阴性，浪费大量的人力、物力。随着现代化科技的飞速发展，临床检验技术也在不断更新，正向着自动化、快速、准确的方向发展。因此，寻找一种省时且准确率高的筛检方法，对于临床诊断UTI有十分重要的意义。HB&L微生物培养仪是一种快速、自动化的尿液和生物样品细菌筛查仪器。其利用光散射技术检测细菌生长，通过散射信号被计算和转化为生长曲线，实时推算原始样本中的细菌浓度，不仅定性细菌是否存在于培养液中，更重要的是通过数学算法反映原始样本中细菌的浓度。对于尿液标本，可于45min后得到阳性判断，3h出阴性结果，同时实时检测生长曲线，更方便做下一步生化、药敏和鉴定。KROUMOVA等人研究表明，质谱分析前采用HB&L增菌技术将样品富集到生长培养基中，能够快速鉴定生长菌落中的细菌。还有研究表明，尿液快速筛查系统中用于增菌的HB&L体液培养基适合于所有人体体液培养及血培养，并且能够培养较难培养的细菌。HB&L与传统方法区别详见表1-1-5-2。

（三）尿道分泌物PCR检测

聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）利用特异的DNA引物，将标本中的目标DNA序列成百万倍扩增，使敏感性和特异性大大提高。由于方法十分敏感，操作过程中的细小污染就容易出现假阳性结果，同时已经死亡失去致病性的微生物也可呈现阳性反应。因此，对其结果的分析应密切结合临床。临床上通常利用尿道拭子取得尿道分泌物后，进行PCR检测，根据结果指导治疗。

淋球菌、沙眼衣原体、解脲脲原体、单纯疱疹病毒、人乳头状瘤病毒是性病的主要病原体，常用检测方法有分泌物直接涂片法、快速抗原检测法、细菌（病毒）培养法、PCR检测法。分泌物直接涂片法虽然方法简便、易鉴定，但其阳性检测率低，误诊率、漏诊率高。快速抗原检测法作为无创性检测方法，具有不需要任何仪器设备、操作时间短、易于肉眼观察等优势，但同样存在阳性检测率低的问题。细菌培养法是目前世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐的检测金标准。细菌（病毒）培养法对标本采集、检测人员操作技术、细菌培养条件均有较高的要求，同时还有检测时间长、操作烦琐、服用抗菌药物易产生假阴性等缺点，在一定程度上均可影响细菌的阳性检出率。PCR检测法是通过体外酶合成特异性DNA片段来检测目的DNA片段的方法，具有特异性强、灵敏度高、快速简便的特点。与细菌培养法比较，PCR检测法对标本的质量要求低，对于死亡的细菌同样具有特异性。同时，PCR检测法是针对细菌的DNA进行检测，因此能克服标本过少的问题。

二、影像学检查

大多数尿路感染病例根据临床症状和实验室检查结果就能做出正确的诊断，足够确定大多数患者的治疗方案，因此并不需要常规影像学检查。但是，对于具有以下危险因素的病例，需要进行影像学检查，如潜在输尿管梗阻［如结石（尤其是感染性结石）、输尿管狭窄、肿瘤等］或外科治疗病史诱发梗阻（如输尿管改道或再植），潜在肾乳头坏死，合理应用抗菌药物5～6d效果欠佳，需透析或严重肾功能不全的多囊肾、糖尿病、神经源性膀胱、少见病原体感染（如真菌、结核分枝杆菌、变形杆菌等相关尿素裂解病原体）等。对于明确细菌持续存在的原因，可进行影像学检查，特别是对于可能只有通过外科手段处理的难治性或复发性尿路感染病例，导致持续性菌尿存在、可处理的泌尿外科疾病如感染性结石、慢性细菌性前列腺炎、单侧感染后的萎缩肾、异物、尿道憩室和感染的尿道周围腺体、单侧髓质海绵肾、肾切除后无反流、外观正常但受感染的输尿管残端、感染的脐尿管囊肿、感染的肾盏交通性囊肿、肾乳头坏死、瘘管通向膀胱的膀胱周围脓肿等，应行影像学检查明确。

（一）超声检查

超声检查具有简便、无创伤、无痛苦、可反复多次检查等优点。相对于其他检查手段，超声检查经济、价值性高，对人体无放射性损害或造影剂过敏风险，可动态实时多切面连续检查。因此，肾脏超声检查是一个重要的肾成像技术，特别适用于识别结石、肾积水、肾积脓和肾周脓肿等。对于单一结石，应该结合放射线照片和超声检查的结果共同诊断。超声检查也用于判断膀胱残余尿的多少及前列腺的大小。超声检查的不足之处在于其依赖检查者对图像的解释和技术操作。此外，对肥胖或着装的患者以及检查部分有引流管或开放性伤口的患者，实施超声检查存在技术上的缺点。

（二）肾-输尿管-膀胱X线片和静脉尿路造影

肾-输尿管-膀胱（kidney-ureter-bladder，KUB）X线片可显影大部分泌尿系统结石，但需要与钙化、静脉石相鉴别。KUBX线片对于判断输尿管支架、引流管等其他异物有一定价值。静脉尿路造影（intravenous urography，IVU）可以通过显影情况发现病变，如观察肾盂显影情况评估肾脏功能（肾绞痛发作也可导致显影不良）；观察肾盏杯口是否清晰锐利、输尿管走形是否自然，肾盏杯口呈虫蚀样改变或输尿管僵直常见于结核；观察肾盏肾盂输尿管是否扩张评估梗阻、是否有压迹评估肿物挤压、是否有充盈缺，损评估肾盂输尿管膀胱肿瘤或X线阴性结石。IVU是确定输尿管畸形及有无膀胱输尿管反流的一个重要检查，可能适用于评估神经源性膀胱、膀胱憩室以及极少数因尿道憩室导致持续感染的女性患者。但是，CT尿路成像由于具有强大的处理功能，三维重建后可立体、清晰地再现泌尿系全貌，较IVU更受青睐。

（三）CT和MRI

CT和MRI是能提供最佳解剖细节的放射学检查。它们在诊断急性局灶性细菌性肾炎、肾和肾周脓肿，以及放射线阴性结石方面，比排泄性尿路造影和超声检查敏感度更高。常规CT平扫+增强扫描及计算机体层摄影尿路造影（computed tomography urography，CTU）检查可用于诊断泌尿系各种疾病，包括外伤、炎症、结石、肿瘤、先天性畸形及血管性疾病等。在超声检查有阳性发现时，CT是进一步明确病变的有效检查，优于MRI。使用CT来定位肾和肾周脓肿时，CT为外科引流及经皮肾穿刺的通路提供了良好的参考。MRI在软组织分辨上有极高的优势。MRI在评估肾的炎症方面并没有取代CT，但在确定肾周炎症的范围方面具有一定优势。

（四）放射性核素检查

锝［99mTc］二巯丁二酸（technetium-99m dimercaptosuccinic acid，99mTc-DMSA）肾静态显像是一种用于发现肾脏炎症病变的非侵入性影像学检查。显像结果可见肾脏炎症反应引起的局部灌注不足导致的病变区域肾实质内示踪剂活性降低或缺乏（图1-1-5-2），目前被认为是诊断肾盂肾炎、肾脏瘢痕化的金标准。但既往行经皮肾镜碎石患者及其他需要建立肾脏操作通道的患者可在同位置出现肾脏示踪剂摄取降低或缺乏，需进行鉴别。该检查具有无创、高敏感性和高特异性的特点，文献报道敏感性为87%，特异性高达100%。对于出现尿路感染引起的肾实质受累，应重视并及时处理。有报道67Ga扫描在诊断肾盂肾炎和肾脓肿方面有作用，但并不常用，并且可能在没有感染的患者中出现阳性诊断。

三、感染标志物

（一）传统标志物

在传统标志物中，可选择那些从尿路感染诊断开始就在临床使用的标志物。一项1 223例病例的回顾性分析结果显示，传统标志物在尿脓毒血症阴性预测值为75%，尿脓毒血症阳性预测值为40%。根据Averbeck等人的评论，亚硝酸盐是一种替代标志物，其敏感性仅为35%～57%，阳性预测值（positive predictive value，PPV）很高，为96%。含有亚硝酸盐的脓尿，培养阳性者为67%。尿蛋白是尿路感染的非特异性标志物。当出现尿路感染之后，尿液中会产生尿蛋白，而且随着尿路感染的严重程度不同，尿蛋白的成分及数量也会有所变化。

1.C反应蛋白（C reactive protein，CRP）

是相对分子量为115 000～140 000的血清β球蛋白，因最早发现其和肺炎球菌的C多糖相结合而得名（1930年），是由5个相同的亚单位以非共价键结合而成的环状五球体，由肝细胞合成，在人的血清、脑脊液、胸腹水等多种体液中均可测出。CRP的半衰期约为15h。正常人CRP的浓度很低（0.068～8.2mg/L），但在组织损伤、急性感染发生后6～8h开始升高，24～48h达峰值，可达正常值的数百倍甚至上千倍，升高幅度与感染程度成正比，炎症治愈后浓度迅速下降，7～12d可恢复至正常水平。CRP持续增高提示机体存在慢性炎症或自身免疫疾病，CRP在病毒感染时不会升高，其变化不受患者的个体差异、机体状态和治疗药物的影响。

1950年，有研究人员将CRP纯化并形成结晶，用电子显微技术和X线衍射技术探索结构发现，CRP由5个完全相同的单体组成，每个单体呈球形，以非共价形式构成对称的环状五球体，极少数蛋白具有这样的构型。其他动物的CRP与人CRP的氨基酸序列有惊人的相似性，因而，人们认为CRP是最保守的蛋白质，对物种的生存有重要意义。近年的研究证明，CRP与人类IgG重链第三恒定区（CH3）的氨基酸排列顺序非常相似，与补体（complement，C）1和某些人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的氨基酸排列顺序也有相似之处，提示CRP与IgG、C1、HLA具有共同起源。CRP具有与IgG和补体相似的调理和凝集作用，促进巨噬细胞的吞噬，刺激单核细胞表面的组织因子表达及其他免疫调节功能。CRP在炎症或组织损伤时皆可升高，但CRP与其他蛋白升高（2～3倍）不同，可升高100～1 000倍，尽管为非特异性的，但对于细菌感染、各种炎症过程及组织坏死与损伤及其恢复期的筛检、监测、病情评估与疗效判断都有重要价值。有研究表明，血培养阳性组较阴性组有所升高，且有显著性差异，也可为临床诊断血流感染提供参考。革兰氏阳性组与革兰氏阴性组CRP水平有差异但未见显著性，可部分反映CRP对血培养阳性组中革兰氏阳性与革兰氏阴性感染鉴别意义相对较小。

2.降钙素原（procalcitonin，PCT）

是血清降钙素（calcitonin，CT）的前肽物质。在细菌感染/脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统，感染后3～4h开始升高，于6～12h达到峰值，8～24h达到稳定期，半衰期接近24h，最高浓度可以达1 000ng/mL。其代谢不受类固醇等药物治疗影响，肾功能不全时，PCT半衰期可不同程度的延长。在感染疾病严重程度的发展过程中，PCT随着严重程度的不同（局部感染、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克），呈现由低到高的浓度变化。PCT<0.05ng/mL为正常，0.05～0.5ng/mL考虑为局部感染，0.5～2ng/mL考虑可能存在全身感染，2～10ng/mL高度怀疑感染及全身炎症反应，>10ng/mL考虑存在严重脓毒症、脓毒性休克。研究发现，尿路感染出现菌血症患者中PCT平均值为（8.08±16.37）ng/mL，非菌血症组为（0.34±0.37）ng/mL，使用PCT≥1.16ng/mL作为尿路感染引起菌血症诊断标准的敏感率为100%，特异性为97%，阳性预测值84%，阴性预测值100%，显著优于血乳酸、CRP（通常在12～24h开始升高，20～72h快速上升，3～7d进入稳定期）和白细胞水平。而CRP对于判断患者是否存在脓毒症、脓毒性休克以及患者30d死亡率没有作用。PCT可用于区分不同病原菌感染。研究显示，对于感染性脓毒症，革兰氏阴性杆菌感染患者的PCT水平显著高于革兰氏阳性球菌感染和真菌感染，分别为8.9ng/mL（1.88～32.6ng/mL）、0.73ng/mL（0.22～3.4ng/mL）和0.58ng/mL（0.35～0.73ng/mL），有助于经验性应用抗菌药物的选择。PCT还可用于指导临床感染性疾病治疗中抗菌药物的使用。一项前瞻性、多中心、随机、对照、开放性研究纳入1 575例感染患者，随机分为PCT指导组（n=761）和标准治疗组（n=785）。PCT指导组在PCT峰值下降80%以上或PCT水平降至0.5μg/L以下时建议停用抗菌药物；标准治疗组根据当地抗菌药物使用原则应用。结果显示：PCT指导治疗组每位患者的医疗总费用降低3 503欧元，相比无PCT指导治疗的患者节省9.2%。降低的费用主要来自缩短的住院时间、血培养减少以及抗菌药物治疗天数减少。因此，应用PCT监测抗菌药物疗效可减少抗菌药物暴露时间，不增加死亡风险，具有显著的卫生经济学价值。

3.白介素-6（interleukin-6，IL-6）

是一种细胞因子，属于白介素的一种。IL-6由两条糖蛋白链组成：一条为α链，分子量为80kd；另一条为β链，分子量为130kd。IL-6是多功能的细胞因子，当其作为急性期炎症因子时，主要刺激参与免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能，参与炎症反应和发热反应，通过IL-6受体和gp130作用于不同靶细胞，发挥多种生物调节作用。IL-6是体循环中半衰期最长的前炎症介质，激活快速，半衰期约为1h。IL-6的生物学作用包括诱导肝脏CRP产生和释放、诱导PCT产生（炎症反应发生后，IL-6先生成，之后诱导PCT和CRP生成），是炎症、脓毒症的早期敏感性“警示”标志物，并且随着疾病的进展IL-6水平逐渐升高。一项纳入6项研究的荟萃分析显示，IL-6用于脓毒症的诊断敏感性为80%，特异性为85%，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.868，IL-6用于脓毒症的辅助诊断准确性高。Otto等人研究显示，寒战、发热性尿路感染患者会出现IL-6水平升高，有菌血症者血IL-6水平显著高于没有菌血症者，尤其在患者有典型的肾盂肾炎症状、体温显著升高时更为明显，并持续数天，说明IL-6水平升高程度与患者感染的严重程度相关。一项纳入24例脓毒症患者（15例脓毒症和9例重度脓毒症或脓毒性休克）的研究将患者分为两组（死亡组包括6例重度脓毒症或脓毒性休克和1例脓毒症患者，存活组包括17例剩余患者），连续监测第0、12、24、48、72、96小时的PCT、IL-6、CRP、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR；简称血沉）和WBC变化值。结果显示，存活者组IL-6浓度持续快速下降，而非存活组IL-6浓度延迟下降，与PCT和CRP相比，IL-6能更好地评估脓毒症患者的预后。另一项研究纳入100例器官功能障碍和疑似感染的危重患者，连续7d监测IL-6、PCT和CRP水平，结果显示：重症感染患者IL-6的7d AUC高达0.883，28d死亡率预测因子中仅IL-6有统计学意义，这说明IL-6是28d死亡率的显著预测因子。

综上所述，在脓毒症/重度脓毒症或脓毒性休克辅助诊断中，PCT有最高的敏感度，而IL-6有更高的特异性。有研究指出，一次内毒素刺激的人体试验中，不同标志物的动力学变化详见图1-1-5-3。IL-6联合PCT可以优势互补，提高辅助诊断脓毒症的及时性与正确率。

（二）经过彻底研究有希望的生物标志物

1.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）

是反映肾脏慢性损害的一种有潜力的标志物，在慢性肾脏病患者中能确切反映肾脏损害的程度。炎症、感染、肿瘤、缺血、肾损伤、烧伤、外科手术等都能诱导NGAL表达上调。NGAL水平在感染12h后升高并在3d内达到顶峰。并且，该标志物对年龄和性别的差异很小，因此不需要进行标准化。NGAL的排泄不依赖肾小球滤过，因此并不需要肌酐标准化。基于上述结果，尿NGAL可作为诊断儿童和成人尿路感染的合适标志物。虽然尿路NGAL在尿路感染期间也升高，但根据所列数据，尿路NGAL似乎是预测尿路感染更敏感的标志物。对于鉴别上、下尿路感染，NGAL也可能是一个有用的标志物。

2.细胞因子

在宿主细胞-病原体相互作用过程中，细胞因子的爆发是为了召集先天性免疫系统的细胞，增强对病原体的防御。在尿路感染中，细胞因子主要产生于膀胱的尿上皮细胞，并分泌到尿液中。目前主要研究的细胞因子包括白介素1B（interleukin-1B，IL-1B）、白介素8（interleukin-8，IL-8）。IL-1B可能是一种很有前途的标志物。IL-8在所有炎症过程中起中心作用。在发生尿路感染时可以观察到IL-8浓度升高，因此可将其作为急性肾盂肾炎的预测因子，但其特异性较低。IL-8在发生各种先天性泌尿系统异常时均有升高。因此，当存在解剖结构障碍时，IL-8不适合用于诊断尿路感染。

（三）有希望但需要进一步研究的标志物

1.肝素结合蛋白（heparin-bindingprotein，HBP）

是中性粒细胞来源的颗粒蛋白，其结构包含222个氨基酸的单链蛋白，含有8个半胱氨酸残基，在第100、114或145位天冬氨酸残基上具有糖基化位点，结构类似中性粒细胞弹性蛋白，与其同源性为45%。HBP辅助诊断尿道感染：U-HBP作为判断尿路感染的敏感性和特异性分别是93.3%和90.3%，阴性预测值也达到98.3%，但U-HBP的阳性预测值不太理想，只达到70%。U-HBP与亚硝酸盐结合起来将是一个很好的生化指标。

2.基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）

基质金属蛋白酶是一种金属蛋白酶，具有降解细胞外基质成分的特殊作用。在尿路感染期间，MMP-9常与NGAL并存。Hatipoglu等人测量了145例儿童的尿MMP-9/NGAL复合物水平，发现临界值为0.08ng/mg时预测UTI诊断的敏感性为98%，特异性为97%。它可以是一个比NGAL更好的指标，由于敏感性和特异性高，可用于鉴别无症状菌尿。

（四）尚未研究清楚的标志物

下列生物标志物在尿路感染期间升高，但没有充分的信息说明它们的临床用途，包括：糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP1）、Toll样受体（toll-like receptor，TLR）4、TLR2、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、CD14、CD44。

（五）有争议且目前考虑没有价值的标志物

存在争议且目前考虑没有价值的生物标志物包括在泌尿系统感染诊断或鉴别诊断有效性研究中出现矛盾结果的标志物，或者显示无用的标志物，不适合用于诊断或鉴别诊断尿路感染，对预测感染没有帮助或不实用，包括肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）、髓系细胞触发受体-1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）、载脂蛋白D等。

四、基因测序

传统的病原学诊断是临床医师根据患者的临床表现做出的一系列鉴别诊断，然后针对这些诊断结果进行相应的检测，通常一项检测只能对应一种病原体，而宏基因组学第二代测序技术（metagenomics next generation sequencing，以下简称二代测序）检测能覆盖更广范围的病原体。

二代测序在感染性疾病诊断领域中的优势在于其能检测到其他传统手段无法检测到的病原体。因此，二代测序可能在应用于临床疑难杂症或免疫抑制患者时有更大意义。另外，二代测序也被报道可用于“排除”检测，即检测阴性有助于排除感染性疾病诊断，但前提条件是测序覆盖度足够高，能确保样本中存在的病原微生物被检测出来。二代测序的其他潜在应用还包括病原体的耐药基因检测、医院感染控制监测，以及社区传染性疾病暴发监测，但这些应用通常需要极高的覆盖深度。

若怀疑细菌、真菌、DNA病毒、寄生虫、不典型病原体感染且需进行二代测序检测时，建议采用DNA检测；若怀疑核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）病毒感染，则建议采用RNA检测。对于临床疑似感染的病重、病危或免疫抑制、免疫缺陷患者，建议在完善传统实验室及分子生物学检测的同时，采集疑似感染部位标本进行二代测序。对于怀疑局灶性感染的患者，在对局灶部位完成常规生物化学、培养或PCR检测后，若未能获取病原学诊断结果，推荐将二代测序作为二线首选检测手段。

二代测序结果应在与患者临床表现及实验室检查密切结合的前提下进行解读和验证。对于二代测序结果为阴性，但根据其他辅助检查结果（如培养结果）高度提示感染可能的尚不能排除感染的患者，建议必要时再次取样重复二代测序检测。对于脓毒症患者，推荐联合采用传统实验室培养和二代测序来提高病原学的检出率。对于新发、罕见、疑难感染性疾病，以及免疫缺陷患者，二代测序能显著提高病原体的检出率，可作为一线检测手段。目前，二代测序的成本仍较高，尚不能作为轻症感染性疾病的一线检测手段。

（崔亮　编　郑波　审）