第六节　宫颈癌的病因和危险因素

1983年，德国科学家Harald zur Hausen从宫颈癌患者活检组织中首次分离出人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）16型，并发现了新的可引起人类肿瘤的HPV亚型；之后，他成功地克隆出HPV 16型和18型病毒基因组，并检测到与人的肿瘤细胞整合后的特定HPV DNA基因的表达，首先提出HPV是宫颈癌病因的学说。此后，大量的流行病学调查和实验室研究数据均证明，几乎所有（99%）宫颈癌病例都与生殖器官感染HPV有关，HPV感染是宫颈癌的主要致病因素，感染高危型HPV与宫颈癌高度相关。为此，Harald zur Hausen于2008年荣获诺贝尔生理学或医学奖。

除了HPV感染外，与宫颈癌相关的其他危险因素包括过早性行为和多个性伴侣、吸烟、多孕多产、口服避孕药（oral contraceptive，OC）、其他感染、遗传易感因素和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染等造成的免疫缺陷，或长期口服免疫抑制药物导致的免疫抑制等。

一、HPV感染

几乎所有（99%）的宫颈癌都与HPV感染相关。HPV持续感染是宫颈癌及其癌前病变的必要条件。从流行病学病因推断角度来看，HPV感染与宫颈癌发病之间的关联从关联的时间顺序、关联的强度、关联的特异度、生物学和流行病学证据的一致性等都符合因果推断准则。

目前已经分离出的HPV病毒有200多个亚型，根据致癌的潜能可分为高危型（致癌性）与低危型。根据IARC专著项目（IARC Monographs Programme）的最新评估显示，12种HPV亚型被明确认为是与人类宫颈癌相关的致癌物：16型、18型、31型、33型、35型、39型、45型、51型、52型、56型、58型和59型，其中以16型和18型最常见，约70%的宫颈癌与HPV 16型和18型持续感染有关，其中宫颈鳞癌中HPV 16型最常见，其次为18型；而宫颈腺癌中HPV 18型最常见，其次为16型。

大量流行病学研究显示HPV感染与宫颈癌发生有非常高的关联强度［26］。几乎所有的流行病学及实验室的数据都显示HPV与宫颈癌高度相关，其相对危险度或危险度比值比在9～250不等。我国女性高危型HPV阳性人群发生宫颈癌前病变和宫颈癌的风险是阴性者的250倍，归因危险度超过95%［27］；高危型HPV阳性的妇女发生宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）2及以上病变（CIN 2+）的风险是阴性妇女的167倍［28］。一项对38个国家10 575例经组织学证实的浸润性宫颈癌患者的石蜡包埋样本行HPV感染评估的研究发现，85%的患者HPV DNA呈阳性。

二、过早性行为和多个性伴侣

流行病学研究证实，宫颈癌的发病与性行为因素有着密切关系。早婚及过早有性行为可增加患宫颈癌的风险。

在18岁之前开始有活跃性生活的女性，感染HPV的概率高于其他女性。研究发现，18岁以前发生性关系的女性比18岁以后的女性宫颈癌发病率高4倍。妇女性生活开始早且患有梅毒、淋病等性传播疾病，则宫颈癌发病率较正常妇女高6倍；性伴侣越多，感染概率越大，患宫颈癌的概率增加5～10倍；IARC一项汇集分析了21个流行病学研究，纳入15 461名浸润性宫颈癌和29 164名健康对照的研究结果显示，有多个性伴侣（≥6个性伴侣）浸润性宫颈癌的风险是健康对照（1个性伴侣）的2.3倍（95% CI：1.9-2.6）［29］。究其原因，过早开始性生活，宫颈处于鳞状上皮化生期，对病毒、致癌因素等较为敏感，且未成年少女生殖道发育不完全，宫颈黏膜无法有效隔离细菌、病毒或致癌物，从而产生浸润癌、鳞状上皮化生、原位癌、不典型增生等变化，而性行为紊乱又可增加宫颈创伤及感染概率。

三、吸烟

吸烟时间越长，每天吸得越多，HPV感染后患宫颈癌的风险越高，自主吸烟、电子烟和二手烟危害程度相似。一项以人群为基础的病例对照研究显示，吸烟者患宫颈癌的风险是不吸烟者的3.4倍（95% CI：2.1-5.5）；两项大型队列（队列一样本量为24 792人，队列二样本量为26 381人）研究显示，吸烟者的宫颈癌风险是不吸烟者的2.6倍（95% CI：1.7-4.1）和1.7倍（95% CI：1.1-2.6）；Meta分析显示吸烟是宫颈癌发生的危险因素，合并比值比（odds ratio，OR）为1.9。吸烟降低机体的免疫力，并使宫颈黏液中尼古丁和可替宁的含量升高，降低宫颈黏液的免疫防护作用，更容易感染HPV病毒，影响对HPV感染的清除，导致宫颈癌特别是宫颈鳞癌的风险增加。

吸烟导致宫颈癌不同组织学型别的风险不同。宫颈癌流行病学研究国际合作组织汇总了23项流行病学研究，包含13 541名患宫颈癌妇女和23 017名非宫颈癌妇女的数据，分析显示吸烟者患宫颈鳞状细胞癌的风险显著增加［相对危险度（relative risk，RR）=1.6，95% CI：1.5-1.7］，而宫颈腺癌的风险不显著（RR=0.9，95% CI：0.7-1.1）［30］。

被动吸烟对宫颈病变也有不利影响。病例对照研究显示不吸烟女性每天被动吸烟≥3小时可使宫颈癌的发生风险增加2.9倍（95% CI：1.2-7.0）［31］；一项泰国东北部的宫颈癌危险因素调查发现，每天被动吸烟时间≥5小时者发生宫颈癌的危险性增加11.8倍；队列研究显示被动吸烟者宫颈癌患病相对危险度为2.1（95% CI：1.3-3.3）。

四、早婚早孕和多孕多产

频繁流产、多孕多产（3～5胎及以上）等都会增加宫颈癌的发病风险。研究显示多次（≥7次）足月妊娠生育者浸润性宫颈癌的发生风险是正常者（1～2次）的2倍［32］。

妊娠时体内雌孕激素水平升高、局部免疫状态改变等都增加了HPV感染机会，且孕期内分泌的改变可使宫颈转化区外移，多次妊娠则宫颈转化区反复变动；在分娩过程中往往会出现不同程度的宫颈损伤，转化区活跃的未成熟细胞或鳞状上皮细胞在诱因的作用下易出现不典型增生，当出现HPV感染并且持续存在时，不典型增生可继续发展为原位癌，最后形成浸润癌。

五、长期口服避孕药

目前对于口服避孕药（oral contraceptive，OC）与宫颈癌发病的关系，不同研究结果仍存在争议。2001年，国际癌症研究机构在关于激素与肿瘤的报告中提出，OC为宫颈癌的可能致癌因素之一。IARC多中心病例对照研究发现，使用OC少于5年者并不增加宫颈癌的发病危险度（OR=0.7，95% CI：0.5-1.0），使用5～9年者相对危险度为2.8（95% CI：1.4-5.4），超过10年者相对危险度高达4.0（95% CI：1.4-5.4），而HPV阳性又使用OC者宫颈浸润癌发病率极高［33］。一项meta分析综合了1996—2005年OC与宫颈癌发病的文献，发现长期使用OC者宫颈癌的发病危险度是对照组的1.5倍（95% CI：1.2-1.9）。

大规模流行病学调查显示，长期服用避孕药对宫颈组织由HPV感染向宫颈癌前病变的演变有促进作用，可能是服用避孕药使宫颈内膜微腺体过度增生，加大宫颈外翻发生率，便于致癌物进入阴道，刺激宫颈黏膜。另一方面，雌孕激素对宫颈癌的促进作用，还体现在它们能够促进HPV E6、E7的表达，降解p53基因，促进肿瘤发生。

六、其他感染

持续的生殖道感染，也会增加宫颈癌发病风险，目前相关研究主要集中在沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis，CT）、疱疹病毒Ⅱ型和巨细胞病毒。

病例对照的meta分析发现，在HPV阳性女性中，CT抗体滴度升高者发生侵袭性鳞癌的风险显著升高；前瞻性研究探索CT与宫颈癌癌前病变关联的研究发现，按照HPV感染分层后，两者无直接关联。然而，对多次就诊数据的纵向分析发现，高危型HPV的持续感染时间越长，CIN 3或以上风险越大，尤其是合并CT反复感染者。

另有研究表明，持续感染导致阴道pH值变化，从而使乳酸杆菌减少，可能更有利于HPV感染和持续感染。