第二章 催乳素瘤

第一节 概述

泌乳素瘤（prolactinoma）也称催乳素瘤，是垂体泌乳素细胞瘤分泌过量泌乳素（prolactin，PRL）引起的下丘脑-垂体疾病中常见的一种疾病，是功能性垂体瘤中最常见者，占二分之一左右。40%垂体微腺瘤以及40%～70%垂体嫌色细胞大腺瘤是泌乳素瘤，女性多见。典型PRL瘤的临床表现有闭经、溢乳、不孕（育）、高泌乳素血症（hyperprolactinemia）及垂体见占位性病变，患者均有血清PRL增高。PRL瘤多见于20～40岁，女性显著多于男性，女性患者中，微腺瘤占三分之二，大腺瘤为三分之一，但绝经以后女性患者以大腺瘤为主，男性患者几乎都是大腺瘤，长期药物治疗者PRL瘤可明显钙化。PRL瘤大小与PRL水平相关，通常肿瘤越大，PRL水平越高。PRL水平仅中度增高的垂体瘤（50～100mg/ml）可能为多形性腺瘤。

一、病因与发病机制

泌乳素瘤是常见的下丘脑-垂体疾病，由垂体泌乳素细胞瘤分泌过量泌乳素所致，明确的发病机制不详，一方面可能与下丘脑调节垂体PRL细胞方面的功能紊乱有关，另一方面也可能与垂体PRL分泌细胞原发性内在缺陷有关。

PRL瘤的发病机制曾有过几种假说。以往认为长期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因，但大规模研究表明口服避孕药，尤其是低剂量的雌激素和PRL瘤的形成并无联系。

现认为垂体的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因，下丘脑调节功能紊乱仅起着允许和促进作用。用分子生物学技术在人类腺垂体肿瘤中找到一些候选基因，其中与PRL瘤有关的肿瘤激活基因包括肝素结合分泌性转型基因（heparin binding secretory transforming gene，HST）、垂体瘤转型基因（pituitary tumor transforming gene，PTTG）。肿瘤抑制基因有CDKN2A基因和MENI基因，后者在家族性多发性内分泌腺瘤综合征-Ⅰ型患者中被发现。由于这些基因的变异，解除了垂体干细胞的生长抑制状态，转化成某种或几种腺垂体细胞，并发生单克隆增殖。在下丘脑激素调节紊乱、腺垂体内局部形成肿瘤，导致某种或几种腺垂体激素自主性合成和分泌。

二、临床表现

（一）女性PRL瘤

多为触摸性泌乳，性功能障碍，主诉性欲减退或缺如、性感丧失、性高潮缺如、性交痛等。其他性腺功能减退的症状有经期缩短、经量稀少或过多、月经延迟及不孕。此外，因血清雌二醇降低引起乳腺萎缩，阴毛脱落，外阴萎缩、阴道分泌物减少等症状。女性青少年患者可发生青春期延迟、生长发育迟缓及原发性闭经。

（二）男性PRL瘤

主要表现性功能减退的症状，可为完全性或部分性，如程度不等的性欲减退、阳痿，男性不育症及精子数目减少。体格检查可发现患者胡须稀疏，生长缓慢，阴毛稀少，睾丸松软，乳腺发育、溢乳。男性青少年患者青春期发育及生长发育停止，体态异常和睾丸细小。此外，男性约69%可肥胖。

（三）肿瘤压迫综合征

最常见的局部压迫症状是头痛和视觉异常。头痛的原因多为大腺瘤引起的颅内压增高，可伴恶心、呕吐。垂体肿瘤向上扩展压迫视交叉时，可出现视觉异常症，如视力减退、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹等。最典型、常见的是由于视交叉受压引起的双颞侧偏盲。压迫部位不同，视野缺损形式也各异。压迫视束时产生同侧偏盲，压迫视神经时出现单眼失明。早期压迫症状不重，但由于营养血管被阻断、部分神经纤维受压出现视力下降及视物模糊。后期眼底检查可见视神经萎缩。肿瘤从蝶鞍向两侧海绵窦方向扩展，可压迫Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ脑神经，并产生眼睑下垂、复视、面部疼痛、眼球运动障碍等相应症状；瘤体偶有向大脑颞叶内侧扩展，引发癫痫。

（四）骨质疏松

PRL瘤患者长期高PRL血症可致骨质疏松，本症有时可为首诊症状。男性患者在纠正高PRL血症及性腺功能恢复正常后，桡骨干骨密度增加而椎骨骨密度无明显改变，PRL水平正常而性腺功能未能恢复者骨密度不增加。

（五）急性垂体卒中

某些生长较快的PRL瘤，也可发生瘤内出血，出现急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、恶心、呕吐及视力急剧下降等脑神经压迫症状，甚至出现昏迷和眼球突出，需紧急抢救。

三、诊断标准与鉴别诊断

（一）诊断标准

1.相关症状

（1） 闭经：早期可有月经过多或不规则。

（2） 溢乳：约占50%女性患者。

（3） 两性均可有不孕（育）和不同程度的性功能减退。

（4） 垂体瘤占位压迫的临床症状与体征，如头痛，视野缺损和视力减退等。

（5） 除外某些药物因素。

2.辅助检查

（1） 血PRL测定：正常人空腹血清PRL小于20µg/L，泌乳素瘤患者血清PRL多大于100µg/L，大于200µg/L几乎可以肯定存在泌乳素瘤。

（2） 蝶鞍正侧位X线片、垂体CT或磁共振检查：可证实肿瘤的存在，视野检查可协助诊断。

（3） 血清FSH、LH、雌二醇值均可减低。

（4） 必要时可作TRH兴奋试验、甲氧氯普胺试验，对诊断泌乳素瘤有一定的参考价值。

（5） 作相关检查，以排除原发性甲状腺功能减退和下丘脑、垂体及其他内分泌疾病，除外脑部，乳房疾患。

（二）泌乳素瘤的诊断流程（图2-1）

（三）鉴别诊断

PRL瘤的鉴别诊断主要围绕高PRL血症进行，当血清PRL呈轻至中度升高（未达到200nmol/L）者须与特发性高PRL血症、垂体非PRL瘤、下丘脑肿瘤或鞍区垂体外肿瘤等鉴别。

1.垂体非PRL瘤

血PRL一般低于200nmol/L，MRI或CT检查可发现腺垂体内有占位病变，向鞍上扩展压迫垂体柄使PRL不能到达腺垂体，腺垂体激素检测发现除PRL增高外，还有另一种激素增高（无功能腺瘤则无），但其他腺垂体激素多减少。用溴隐亭治疗后，PRL降至正常，但垂体瘤的大小很少变化，临床上遇到此种情况要考虑垂体非PRL瘤可能，以无功能性垂体腺瘤和GH瘤常见。

2.下丘脑肿瘤或鞍区垂体外肿瘤

肿瘤类型众多，其共同点是血清PRL常低于100nmol/L，MRI或CT检查发现垂体内无占位病变，肿块与腺垂体无联系，多靠近垂体柄区域并压迫垂体柄造成门脉血流障碍，或者位于下丘脑内干扰多巴胺的合成和分泌。一般患者多有脑神经压迫，颅内压增高及尿崩症等症状，通常下丘脑-垂体区MRI或高分辨率CT检查可与PRL瘤鉴别。

3.原发性甲状腺功能减退症

一般情况下易将其与PRL瘤鉴别，在少数情况下不但引起高PRL血症，还可导致腺垂体增大，使MRI等检查误认为存在垂体腺瘤。近年报道多例原发性甲状腺功能减退患者MRI检查显示有垂体肿瘤，实验室检查有高PRL血症，尽管临床上甲状腺功能减退症症状不明显，但甲状腺功能检查表明为原发性甲状腺功能减退症，用甲状腺激素替代治疗后治愈。

4.特发性高PRL血症

病因不明，可能为下丘脑损害（未能发现的病损）引起，特发性高PRL血症必须先排除药物性、病理性、生理性高PRL血症后才能确立诊断，CT或MRI无异常发现。一般血清PRL仅轻度升高（多小于100nmol/L），少数患者以后可演变为PRL瘤，用溴隐亭治疗可预防PRL瘤的形成，且应定期随诊。

5.其他

垂体较大的其他肿瘤和非垂体肿瘤，如颅咽管瘤，生殖细胞瘤，脑膜瘤，压迫垂体柄时可阻碍下丘脑PRL的传递，也可产生高PRL血症，而称之为“假泌乳素瘤”，但后者血清PRL对TRH刺激反应较好，摘除肿瘤后血清PRL迅速下降，可用于鉴别。本病如伴有GH、ACTH、TSH等其他垂体激素增高及相应临床表现时，可诊断为含有其他细胞的PRL混合瘤。

总之，以溢乳或闭经为主诉就诊患者的诊断应首先考虑高泌乳素血症可能，如血PRL不升高或升高不明显应进一步做PRL兴奋试验或必要的影像学检查。