第一章 总论

第一节　免疫抑制剂的定义及研发历史

一、免疫抑制剂的定义

免疫抑制剂是近几十年来在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究的基础上发展起来的新的药物类别，是在治疗剂量下可产生明显的免疫抑制效应的一类药物。这类药物可作用于免疫反应过程的不同环节，抑制免疫细胞的发育分化、抑制抗原提呈关键过程、抑制淋巴细胞对抗原的识别、抑制活化T淋巴细胞或B淋巴细胞增殖和抑制淋巴细胞效应等。

免疫抑制剂是指对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，其能抑制与免疫反应有关细胞（T淋巴细胞和B淋巴细胞等）的增殖和功能，用以降低抗体免疫反应，并诱导产生免疫耐受。免疫抑制剂主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、慢性肾小球肾炎、再生障碍性贫血等。免疫抑制剂一定要遵循3个原则：选择性，即药物选择性地作用于T淋巴细胞和/或B淋巴细胞；协同性，即不同药物可作用于免疫反应的不同环节，也可作用于同一环节，但均达到协同作用，使联合用药既可以减少用药剂量和药物不良反应风险，又能达到临床满意的免疫抑制效果；特异性，即使用免疫抑制剂的最终目的是诱导受体产生特异性的免疫耐受，而不是对受体的全面免疫抑制。

为评估免疫抑制剂的临床应用效果与风险，免疫制剂效率指数（immunosuppressive efficacy index，ISE）可用于评价某免疫抑制剂的特异性，它是指某药物对T淋巴细胞和B淋巴细胞的抑制强度与对非特异性免疫细胞的抑制强度的比值，公式如下：

ISE=IC50NR/IC50AI

式中，NR为非特异性免疫应答细胞（non-specific immune response cell）；AI为获得性免疫应答细胞（adaptive immune response cell）。即某药物使50%的非特异性淋巴细胞失活所用的药物剂量（IC50NR）与其使50%的T淋巴细胞和B淋巴细胞失活所用的药物剂量（IC50AI）之比。也就是说，某药物对非特异性淋巴细胞的抑制强度是某药物使50%非特异性淋巴细胞失活所用药物剂量的倒数。该值越低，说明该药物对免疫细胞的选择性越低、特异性越差。

二、免疫抑制剂的发展历程

20世纪50年代，器官移植后只能用全身X射线照射防治急性排斥反应，疗效甚微，患者的死亡率极高，移植器官难以成活。20世纪60年代，免疫抑制剂主要是硫唑嘌呤，人们应用于抗排斥反应的药物主要有甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）和巯嘌呤，排斥时则给予泼尼松。这一阶段长达数十年，人们利用硫唑嘌呤和泼尼松不加选择地抑制所有分化的细胞，应用于器官移植动物，延缓了移植物的排斥反应，并在1962年成功应用于人类肾移植。至此，硫唑嘌呤联合泼尼松成为常规的免疫抑制治疗方案，但也因药物的毒副作用，治疗的失败率较高。随着新药研发的不断深入，20世纪80年代，环孢素的产生和应用使移植器官的1年存活率显著提高，超过了80%；同时，免疫抑制剂的良好效果、糖皮质激素应用剂量的减少和外科手术及医疗护理的改进使器官移植患者的死亡率明显下降，泼尼松、环孢素和硫唑嘌呤三联免疫抑制方案的应用最为广泛。与此同时，多克隆抗体—抗淋巴细胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）和抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）也应用于免疫诱导和治疗排斥反应。

他克莫司和吗替麦考酚酯的出现是免疫抑制剂的又一重要进展。他克莫司首先应用于肝移植，后又用于肾移植，它和环孢素作用相近，与环孢素相比，使用他克莫司后患者生存率及移植物的成活率相当，但具有用药剂量更小、肾毒性更低的优点。吗替麦考酚酯则是公认的比硫唑嘌呤更为优秀的免疫抑制剂，它与环孢素（或他克莫司）和糖皮质激素联用能有效减少急性排斥反应的发生，而此后的2种单克隆抗体—巴利昔单抗（basiliximab）及抗Tac单抗（daclizumab）应用于肾移植，同样能减少急性排斥反应的发生。

随着制药工业的不断发展，第三代免疫抑制剂不断问世，如西罗莫司、咪唑立宾、来氟米特等广泛应用于器官移植和自身免疫病。

在自身免疫病的治疗中，糖皮质激素和免疫抑制剂占有重要的治疗地位。在各类风湿免疫疾病中，糖皮质激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯等药物作为一线或二线治疗用药广泛应用于临床。同样，在慢性肾小球疾病中，依据其病理类型的不同，糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制药（CNI）（环孢素或他克莫司）是治疗此类疾病的中坚力量。除此之外，某些皮肤疾病、眼科疾病、血液疾病和变态反应性疾病均使用糖皮质激素或免疫抑制剂，用以控制疾病进展、改善患者的生活质量。

三、新型免疫抑制剂的研发

1.贝拉西普（belatacept）是一个正在进行替代钙调磷酸酶抑制药（calcineurin inhibitor，CNI）临床研究的药物。贝拉西普是一种选择性T淋巴细胞共刺激阻断剂，于2011年6月由美国食品药品管理局（FDA）批准用于预防成年肾移植患者的急性排斥反应。其作用机制是与抗原提呈细胞上的CD80和CD86结合，从而阻断CD28介导的T淋巴细胞共刺激信号传递，抑制T淋巴细胞活化。其常见的严重不良反应有器官移植后淋巴细胞增生性疾病（PTLD，主要发生在中枢神经系统）和其他恶性肿瘤（如早幼粒细胞白血病，PML）以及严重感染，包括多瘤病毒相关性肾病等。

2.利妥昔单抗（rituximab）是一种针对B淋巴细胞表面标志物CD20的抗体，能够通过补体依赖的细胞毒性清除B淋巴细胞。越来越多的证据显示，供者特异性抗体（donor-specific antibody，DSA）介导的排斥反应才是移植物失功的主要原因。Terasaki等证实，对2 278例肾移植受者随访6个月，有20.9%的病例产生人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）抗体，其中6.6%的受者移植1年后移植肾功能丧失，而无抗体组的移植物功能丧失率仅为3.3%（P=0.000 7）。因此，为控制抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR），出现了针对B淋巴细胞和补体等多个环节的免疫抑制剂—利妥昔单抗。除作为抗AMR的治疗药物外，利妥昔单抗还被用于致敏患者和ABO血型不相容的肾移植患者。在ABO血型不相容的肾移植患者中应用利妥昔单抗可以取得和脾切除术同样的效果，而在致敏肾移植受者中可以降低AMR的发生率。但在非致敏受者中，应用利妥昔单抗诱导并没能改进移植物的存活情况、减少排斥反应的发生，其主要不良反应包括白细胞降低，但感染的发生率并未增加。

3.依库珠单抗（eculizumab）是一种人源单克隆抗体，作用于补体蛋白C5，称为终末补体抑制剂。它能够阻止补体膜攻击C5b-9复合物，抑制抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。Stegall等报道了使用依库珠单抗抑制补体并联合其他脱敏疗法预防致敏患者肾移植术后的AMR情况。结果表明，术后3个月依库珠单抗组的AMR发生率为7.7%，而对照组为41.2%（P=0.003 1），同时依库珠单抗组也明显降低了移植受者的DSA水平。1年程序性活检显示，移植物肾小球病的发生率也明显降低（6.7%∶35.7%，P=0.044）。有关依库珠单抗的预防和治疗肾移植术后AMR的多项临床对照试验也正在进行中。

4.CD19是细胞表面的膜抗原，其表达较CD20更为广泛，存在于从祖B淋巴细胞到早期浆细胞表面的所有B淋巴细胞系成员细胞膜上。与抗CD20单抗不同，抗CD19单抗除通过清除成熟的B淋巴细胞而减少自身免疫性T淋巴细胞的激活外，还能够在B淋巴细胞早期发育阶段清除自身免疫性B淋巴细胞克隆的产生，重置B淋巴细胞发育过程，从而减弱自身免疫。这些抗CD19制剂包括blinatumomab和MEDI-551。以CD19为靶点的免疫治疗能治疗各种前B淋巴细胞和浆母细胞相关的恶性肿瘤以及移植后体液性排斥反应。

5.硼替佐米（bortezomib）是一种蛋白酶体抑制剂，能与26S蛋白酶体的催化部位结合，抑制其分解蛋白功能。移植后出现的AMR对常规治疗反应性有限，由于硼替佐米对成熟的浆细胞有明显的抑制作用，可防止DSA的产生，缓解AMR。匹兹堡大学的Nigos等报道了6例应用硼替佐米治疗严重AMR的研究，发现患者治疗后的DSA水平显著下降，其中4例有良好的疗效，中位随访时间为14个月，肾功能保持稳定。也有人认为只有早期（术后6个月内）诊断的AMR患者应用硼替佐米才能达到最佳效果，而对于晚期AMR患者应用硼替佐米效果不佳，可能是因为后者的骨髓中已有长期存活的浆细胞。硼替佐米的疗效仍有待大样本量深入研究。

四、免疫抑制剂的市场情况

经过多年的临床研究与实践，免疫抑制剂已成为器官移植预防与治疗排斥反应和自身免疫病治疗的首选方案，《国家基本药物目录（2018年版）》已列入雷公藤多苷、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺等药物。在《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》中，均已将常用的免疫抑制剂纳入医保范畴，见表1-1。

2017年12月29日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心正式发布《中国上市药品目录集》，其中可查到相关免疫抑制剂的上市情况，见表1-2。