第三节 疫苗免疫应答特征及影响因素

一 疫苗诱导免疫应答的特异性与广谱性

理想情况下，疫苗诱导的免疫应答应当既足够广谱（能够抵御病原体不同型别或变异株的攻击），又足够特异（不引起与变应原或自身抗原的交叉反应）。自然界中的病原体多种多样，并且处在不停地进化变异过程中，因而以往的疫苗研究更多关注的是如何提高保护性免疫反应的广谱性，这一点在艾滋病和流感疫苗研究中表现尤为突出。疫苗免疫应答的特异性受到关注是因为近年来不断有研究报道在免疫接种过程中观察到正面或负面的非特异性免疫效果，例如，流行病学研究发现BCG、麻疹等减毒活疫苗能够降低呼吸道病毒感染导致的死亡率，而百白破灭活疫苗则没有这种作用，甚至会增加呼吸道病毒感染导致的病死率；其中负面的非特异性反应由于涉及疫苗安全性而格外受重视。但这些研究都没有经过随机化设计，结论的可靠性因而受到质疑。经过系统性回顾，WHO免疫接种策略咨询委员会根据已有的研究结果认定BCG能够降低全病因死亡率，麻疹疫苗“可能”具有降低全病因死亡率的作用；而百白破疫苗的负面非特异性效果由于缺乏足够证据尚无法得出确切结论。免疫学家对BCG的正面非特异性效果进行了深入研究，发现BCG活化的NK细胞能够识别分枝杆菌以外的其他病原体，并且发现BCG接种者体内的T细胞免疫应答以Th1、Th17为主，这与灭活疫苗以诱导Th2应答为主显著不同。

交叉免疫反应的分子基础是不同抗原之间具有相似的一级序列或者空间构象。同种属病原体之间的抗原相似性较高，这为设计能够识别病原体不同型别或变异株的广谱疫苗提供了可能。但是，诱导交叉反应抗体应答是比较困难的，主要原因是大量的BCR表位是构象表位，交叉抗体应答要求不同抗原之间既有相似的一级序列，又有相似的空间构象。T细胞识别的是线性表位，只要抗原的一级序列相似即可产生交叉免疫反应，并且记忆T细胞可对自稳态细胞因子作出快速应答，所以当发生感染或免疫接种时，不同抗原特异性的旁观者记忆T细胞也可能被暂时激活并扩增，表现出非特异性免疫活化的现象。T细胞交叉免疫应答相对容易诱导的特性使其成为广谱疫苗研究的热点：在小鼠模型中已多次重复观察到交叉保护性T细胞免疫应答；在人体中也发现一些异源保护性免疫的证据，例如，新生儿接种BCG可以抵御麻风病，牛痘苗可以抵御猴痘。

疫苗诱导的非特异性免疫应答有时会让人担忧其是否会引起免疫系统“超负荷”，进而增加机体对后续病原体感染的易感性。最近的研究显示，除T、B细胞之外，NK等天然免疫细胞在经历感染之后可以进入一种准记忆状态（trained immunity phenotype），这些发现在一定程度上加重了人们对疫苗脱靶效应的担忧。这些假设和担忧到目前为止还没有证据支持，但应当引起足够的关注与重视。