二、真实世界研究的概念

真实世界研究（real world study，RWS），也称现实世界研究，是指针对预设的临床问题或决策需求，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据，real world data，RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过统计分析，获得药物（医疗保健干预措施）的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据，real world evidence，RWE）的研究过程。

真实世界研究所产生的真实世界证据既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于科学目的（如不以注册为目的的临床决策等）。国家药监局颁布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》主要用于支持药物监管决策、以临床人群为研究对象的真实世界研究，个别情形下也会涉及更广泛的自然人群，如疫苗等健康人群的预防用药。

真实世界研究的类型大致分为非干预性（观察性）研究和干预性研究。前者包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究，患者的诊疗、疾病的管理、信息的收集等完全依赖于日常医疗实践。而干预性研究与观察性研究最大的区别是研究者通过主动施予某些干预措施，来观察与评价这些措施的有效性和安全性，如实用性临床试验（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等。由于真实世界研究的多样性、设计的复杂性、分析方法的高要求和对结果解释的不确定性，对药物的安全性和有效性的评价以及监管决策提出了更高的要求。

需要特别强调的是，虽然真实世界研究是以观察性研究设计为主，但是并不排斥随机对照试验，如上述实用型随机对照试验也属于真实世界研究的范畴。然而，应用比较广泛的观察性研究设计包括前瞻性队列研究（含疾病队列的注册研究）以及嵌合在队列研究当中的病例对照研究（即巢式病例对照研究）等，也包括基于医疗数据的复杂网络分析、聚类分析、数学预测模型建立等数据库挖掘的方法，种类多样。由此可见，真实世界研究不止是一种研究设计，根据研究的目的不同和可获取的资源，可以选择不同的设计方案，来开展临床研究。

一般而言，真实世界研究分为三个阶段，第一阶段为真实世界数据的获取，研究者可以依赖已有的数据，比如电子医疗记录、医疗保险数据库、专病注册登记系统、生物样本库等，当然，也可以按照传统的临床试验那样通过填写病例报告表（CRF）来获取资料；第二阶段为梳理临床问题，最好是影响医疗决策的问题，采用合适的设计方案，如实用型随机对照试验、队列研究、巢式病例对照研究、建立疾病风险预测模型等，开展研究和数据分析；第三阶段为形成真实世界证据，其典型的特征是能够推断因果、能够显示剂量-效应关系、能够进行风险预测。