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第三节 染色体畸变与染色体病

染色体畸变(chromosome aberration)是体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。造成染色体畸变的原因是多方面的,可以自发地产生,称为自发畸变;也可以通过环境中物理的、化学的和生物的因素诱变而产生,称为诱发畸变;还可由亲代遗传而来。染色体畸变主要包括数目畸变(numerical aberration)和结构畸变(structural aberration)两大类。畸变的类型和可能引起的后果在细胞不同周期和个体发育的不同阶段不尽相同。无论数目畸变,还是结构畸变,其实质是涉及染色体或染色体节段上基因群的增减或位置的转移,导致遗传物质失衡,进而引起临床不同类型的染色体异常综合征/染色体病。
一、染色体数目畸变
人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染色体称为一个染色体组。因此,一个生殖细胞(精子或卵子)所含有的22条常染色体和1条性染色体,称为单倍体(haploid),以n表示。正常人体细胞是具有46条染色体的二倍体(diploid),含有22对常染色体和1对性染色体,以2n表示。如果人类体细胞的染色体数目(整组或整条)增加或减少,称为染色体数目畸变,包括整倍体异常和非整倍体异常两种形式。
(一)整倍体异常
染色体的数目变化是单倍体(n)的整数倍,即以n为基数整倍地增加或减少,称为整倍体(euploid)异常。例如,在2n的基础上如果增加一个染色体组(n),则染色体数为3n,即为三倍体(triploid);若增加2个n,则染色体数为4n,即四倍体(tetraploid)。超过二倍体的整倍体称为多倍体(polyploid)。若在2n的基础上减少一个染色体组,则称为单倍体(haploid)。
1.三倍体
人类的全身性三倍体是致死性的,只有极少数三倍体的个体能存活到出生,存活者多为2n/3n的嵌合体。研究表明,在流产胎儿中三倍体是常见的类型。一般认为,三倍体胎儿易于流产的原因是胚胎发育的细胞有丝分裂时会形成三极纺锤体,造成染色体在细胞分裂中、后期的分布和分配紊乱,最终导致子细胞中染色体数目异常,严重干扰胚胎的正常发育而导致流产。三倍体形成的机制主要包括双雌受精和双雄受精。
(1)双雄受精(dispermy):
是指一个正常的卵子同时与两个正常的精子结合,可产生69,XXX、69,XXY和69,XYY三种核型的受精卵。
(2)双雌受精(digyny):
是指一个二倍体的异常卵子与一个正常的精子发生受精,可产生69,XXX或69,XXY两种核型的受精卵。异常的二倍体卵细胞的产生多为卵细胞在第二次减数分裂过程中,由于某种原因使次级卵母细胞未形成第二极体,故应分裂到第二极体中的染色体组仍然保留在卵细胞中。
2.四倍体
四倍体比三倍体更为罕见,多发生在流产的胚胎中,且往往是4n/2n的嵌合体。四倍体形成的原因主要是核内复制或核内有丝分裂。
(1)核内复制(endoreduplication):
是指在一次细胞分裂过程中,DNA连续复制了两次,而细胞只分裂了一次,由此形成的两个子细胞中每一同源染色体都是由4条染色体组成的四倍体。核内复制引发四倍体是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一。
(2)核内有丝分裂(endomitosis):
是指在细胞分裂过程中,染色体正常复制了一次,但至分裂中期时核膜未破裂消失,也无纺锤体的形成,细胞分裂未能进入后期和末期,且不能完成细胞质的分裂,结果细胞内的染色体数增倍而形成四倍体。
(二)非整倍体异常
如果体细胞的染色体数目增加或减少了一条或数条,称为非整倍体(aneuploid)异常,是临床上最常见的染色体畸变类型。非整倍体可分为亚二倍体(hypodiploid)以及超二倍体(hyperdiploid)。
1.亚二倍体
在2n的基础上,体细胞中染色体数目少了一条或数条,称为亚二倍体。如果某对染色体少了一条,细胞染色体数目为45,即构成单体型(monosomy)。对于常染色体而言,整条染色体的丢失会造成基因组的严重失衡,即使是最小的21号和22号染色体单体也难以存活。临床常见的单体是X染色体的单体综合征,即女性性腺发育不全(Turner综合征),核型为45,X。缺少一条X染色体,绝大多数在胚胎期流产,只有少数可存活。
2.超二倍体
体细胞中染色体数目多了一条或数条,即某一同源染色体为3条或多条的个体称为超二倍体。如果某对染色体多了一条(2n+1),即构成该染色体的三体型(trisomy),是人类染色体数目异常中最常见、种类最多的一类畸变。因染色体的增加,会造成关键基因的剂量失衡而干扰胚胎的正常发育,故绝大部分常染色体三体只见于早期流产的胚胎或胎儿,少数存活至出生的病例多数寿命不长并伴有各种严重畸形。与常染色体相比,性染色体三体型对个体发育的影响相对较轻,例如X三体(47,XXX)的女性,大多数具有正常的表型。
体细胞中染色体增加一条以上,即三体以上的非整倍性改变统称为多体型(polysomy),如四体型、五体型等。多体型常发生于性染色体,如48,XXXX、48,XXYY、49,XXXXX、49,XXXYY等。额外的性染色体越多,其表型受影响将越大。体细胞中一对同源染色体同时发生缺失,即减少了一对同源染色体(2n-2),称为缺体型(nullosomy),通常不能存活。
3.嵌合体
一个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系,称为嵌合体(mosaic)。例如,46,XX/47,XXY、45,X/46,XX等。嵌合体可以是数目异常之间、结构异常之间及数目和结构异常之间的嵌合。
4.假二倍体
如果体细胞中有的染色体数目增加,有的减少,并且增加和减少的染色体数目相等,此时虽然染色体总数仍然是46条,但并不是正常的二倍体核型,这样的个体称为假二倍体(pseudodiploid)。
(三)非整倍体产生的机制
多数是由于在生殖细胞成熟过程或受精卵早期卵裂过程中,发生了染色体不分离或染色体丢失。
1.染色体不分离(chromosome nondisjunction)
在细胞分裂中、后期时,如果某一对同源染色体或姐妹染色单体没有彼此分离而同时进入一个子细胞,则所形成的两个子细胞中,一个因染色体数目增多而成为超二倍体,另一个则因染色体数目减少而成为亚二倍体,这种现象称为染色体不分离。染色体不分离可以发生于配子形成的减数分裂过程,也可以发生于细胞增殖的有丝分裂过程。
(1)减数分裂不分离(图2-12):
图2-12 减数分裂中染色体不分离
a.同源染色体不分离;b.姐妹染色单体不分离
在第一次减数分裂时,如果某一对同源染色体发生不分离而同时进入一个子细胞核,所形成的配子中,1/2有24条染色体(n+1),1/2有22条(n-1),与正常配子结合后分别形成超二倍体或亚二倍体。如果在第二次减数分裂时发生染色体不分离,则形成的配子中1/2为正常n,1/4为(n+1),1/4为(n-1),正常受精后分别产生正常二倍体、超二倍体和亚二倍体。临床上的减数分裂期染色体不分离多发生于第一次减数分裂后期。
(2)有丝分裂不分离(图2-13):
卵裂早期某一染色体的姐妹染色单体不分离,可产生由两种或三种细胞系组成的嵌合体。嵌合体的类型和比例取决于染色体不分离发生的早晚:若不分离发生于初次卵裂,则形成两种不同核型的细胞嵌合体(47/45);若不分离发生于第二次卵裂及以后,可形成具有三种不同核型细胞的嵌合体(46/47/45)。不分离发生得越晚,正常核型细胞所占比例越大,临床症状也越轻。
2.染色体丢失(chromosome loss)
又称染色体分裂后期延滞(anaphase lag),是指在细胞有丝分裂过程中,某一染色体的着丝粒未与纺锤丝相连,因而不能被牵引至细胞的两极,或者在向两极移动时,由于行动迟缓而发生后期延迟。这致使滞留在细胞质中的染色体被核酸核酶分解消失,所形成的新细胞因丢失该条染色体而成为亚二倍体。发生在减数分裂期的染色体丢失将形成n-1的配子,而发生在受精卵卵裂期的染色体丢失将形成二倍体和亚二倍体的嵌合体。
图2-13 嵌合体形成示意图
a.有丝分裂中染色体不分离;b.有丝分裂中染色体丢失
二、染色体结构畸变
染色体结构畸变(structural aberration)又称染色体重排(chromosomal rearrangement),是指在多种因素的作用下,染色体发生断裂,断裂的片段未在原位重接,而是移动位置与其他片段相接或丢失,即异常重接(rejoin),从而形成多种不同的染色体结构畸变。此种畸变的实质是,遗传物质或遗传信息的增减或位置改变,可以产生遗传学上的剂量效应和位置效应,会不同程度地影响机体的发育和生存。
(一)染色体结构畸变的描述方法
按照人类细胞遗传学命名的国际体制(ISCN)的统一规定,染色体结构畸变的核型描述方法有简式和详式两种。简式描述仅用断裂点来描述染色体的结构改变,需要依次写明:染色体总数、性染色体组成、缩写字母表示畸变的类型,其后的第一个括弧内注明染色体序号,第二个括弧内写明断裂点所在的臂、区、带号。在详式的描述中,染色体的结构改变用重排染色体带的组成表示。简式所采用的规定在详式中仍然适用。不同的是在第二个括弧中不是描述断裂点,而是描述重排染色体带的组成。
(二)常见染色体结构畸变的类型及其机制
1.缺失(deletion)
是指染色体片段发生丢失,使得位于这个片段内的基因也随之发生丢失。根据染色体断裂点的数目和位置分为末端缺失(terminal deletion)和中间缺失(interstitial deletion)两类。
(1)末端缺失:
指染色体臂发生断裂后未能重接,无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连,在细胞分裂后期未能移向两极而滞留在胞质中,经过一次细胞分裂后发生丢失。如图2-14a所示,3号染色体长臂2区1带发生断裂,其远端片段(q21→qter)丢失,残余的染色体由短臂末端至长臂2区1带构成,染色体末端丢失造成了部分单体(partial monosomy)。该例结构畸变的简式为:46,XX(XY),del(3)(q21);详式为:46,XX(XY),del(3)(pter→ q21:)。
(2)中间缺失:
指一条染色体的同一臂内发生两次断裂,两个断裂点之间的无着丝粒片段丢失,余下两个片段的断端重接。如图2-14b所示,3号染色体长臂q21和q25发生两处断裂,中间片段丢失,两端片段重接。此种类型的简式为:46,XX(XY),del(3)(q21q25);详式为:46,XX(XY),del(3)(pter→ q21::q25 → qter)。
图2-14 染色体末端缺失与中间缺失
a.末端缺失;b.中间缺失
2.倒位(inversion)
一染色体发生两次断裂后,断裂点之间的片段旋转180°后重接,造成染色体上的基因顺序发生重排。根据断裂点发生的位置,倒位分为臂内倒位(paracentric inversion)和臂间倒位(pericentric inversion)。
(1)臂内倒位:
指某一染色体的同一臂内(长臂或短臂)发生两次断裂,中间片段旋转180°后重接。如图2-15a所示,1号染色体短臂p22和p34同时发生断裂,中间片段并未丢失,倒转后重接,形成一条臂内倒位的1号染色体。该例结构畸变的简式为:46,XX(XY),inv(1)(p22p34);详式为:46,XX(XY),inv(1)(pter→ p34::p22 → p34::p22 → qter)。
图2-15 染色体臂内倒位(a)与臂间倒位(b)
(2)臂间倒位:
指一条染色体的长臂和短臂各发生一次断裂,中间片段旋转180°后重接。如图2-15b所示,4号染色体的短臂p15和长臂q23同时发生断裂,中间片段倒转后重接,形成一条臂间倒位的4号染色体。该例畸变的简式为:46,XX(XY),inv(4)(p15q23);详式为:46,XX(XY),inv(4)(pter→ p15::q23 → p15::q23 → qter)。
具有倒位染色体的个体称为倒位携带者。这种个体一般外表正常,但是倒位染色体在减数分裂同源染色体联会时,如倒位片段很小,倒位片段可能不发生配对,其余区段配对正常;如倒位片段很长,倒位的染色体可能和正常的染色体配对,形成一个倒位环(inversion loop)。如果在倒位环内发生交换,会产生4种类型的配子,一种为正常的,一种为倒位的,另两种则存在部分缺失和重复而形成异常胚胎。
3.易位(translocation)
一条染色体的断裂片段移接到另一条非同源染色体的臂上,此种畸变称为易位。易位是最常见的结构畸变,包括相互易位(reciprocal translocation)、罗氏易位(Robertsonian translocation)等。
(1)相互易位:
两条非同源染色体分别发生断裂,断裂片段相互交换位置后重接,形成两条衍生染色体(derivation chromosome)。若相互易位仅涉及位置的改变,而染色体片段并无增加或减少,称为平衡易位(balanced translocation)。平衡易位的携带者虽然外观正常,但易位的染色体在减数分裂同源染色体联会时会形成四射体,形成18种配子,仅一种是正常的,一种是平衡易位的,其余16种都是不平衡的,因而大部分胚胎都将因为(部分)单体或三体而导致流产、死胎等。如图2-16所示,2号染色体长臂q21和5号染色体长臂q31同时发生断裂,两个断裂片段交换位置后重接,分别形成衍生的2号和5号染色体,即der(2)和der(5)。该例结构畸变的简式为:46,XX(XY),t(2;5)(q21;q31);详式为:46,XX(XY),t(2;5)(2pter→ 2q21::5q31 → 5qter;5pter→ 5q31::2q21 → 2qter)。
图2-16 染色体相互易位
(2)罗氏易位:
又称着丝粒融合(centric fusion),是指两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或其附近发生断裂后,两者的长臂在着丝粒处重接,形成一条由长臂组成的衍生染色体,两个短臂形成的小染色体往往在第二次分裂时丢失。由长臂构成的染色体上几乎包含了两条染色体的全部基因,因而罗氏易位携带者虽然仅有45条染色体,其表型一般正常,只是在配子形成时才会出现异常,造成流产或死胎等。如图2-17所示,14号染色体短臂p11和21号染色体的长臂q11同时发生断裂,两条长臂在着丝粒部位融合连接,形成的衍生染色体包含了21号染色体的21q11→qter节段和14号染色体的14p11→qter节段,短臂部分丢失。该例结构畸变的简式为:45,XX(XY),-14,-21,+t(14;21)(p11;q11);详式为:45,XX(XY),-14,-21,+t(14;21)(14qter→ 14p11::21q11 → 21qter)。
图2-17 罗氏易位
4.重复(duplication)
染色体上的某一片段增加了与本身相同的部分区段,导致这些片段内的基因随之增加了一份或几份。可分为顺接重复、反接重复以及同臂重复、异臂重复等。重复发生的原因包括同源染色体之间的不等交换、染色单体之间的不等交换、染色体片段的插入等,多伴随染色体区段的缺失。
5.环状染色体(ring chromosome)
一条染色体的长臂和短臂同时发生断裂,包含着丝粒的中间片段两断端发生重接,形成环状染色体。如图2-18所示,2号染色体的p21和q31分别发生断裂,断裂点远端的两个末端片段丢失,含有着丝粒的中间片段两断端相接形成环状2号染色体。该例结构畸变的简式为:46,XX(XY),r(2)(p21q31);详式为:46,XX(XY),r(2)(p21 → q31)。
图2-18 环状染色体
6.双着丝粒染色体(dicentric chromosome)
两条染色体同时发生一次末端缺失后,两个具有着丝粒的片段断端重接,形成一条双着丝粒染色体。如图2-19所示,6号染色体的q22和11号染色体的p14分别发生了断裂,两个具有着丝粒的片段断端相互连接,形成了一条衍生的双着丝粒染色体。该例结构畸变的简式为:46,XX,dic(6;11)(q22;p14);详式为:46,XX,dic(6;11)(6pter→ 6q22::11p14 → 11qter)。
图2-19 双着丝粒染色体
7.等臂染色体(isochromosome)
是指一条染色体的两个臂在形态和遗传结构上完全相同。等臂染色体产生的原因是在细胞分裂时,连接姐妹染色单体的着丝粒未发生正常的纵裂,而是发生了异常的横裂,则长臂和短臂各自形成一条染色体,即形成了一条具有两个长臂和一条具有两个短臂的等臂染色体。如图2-20所示,具有两个长臂的等臂7号染色体的简式为:46,XY,i(7q);详式为:46,XY,i(7)(qter→ cen → qter);具有两个短臂的等臂7号染色体的简式为:46,XY,i(7p);详式为:46,XY,i(7)(pter→ cen → pter)。
图2-20 等臂染色体
(王 丽)