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第十一章 睾 丸 疾 病
第一节 睾丸先天性异常
一、 隐睾症
隐睾症（cryptorchidism）是指一侧或双侧睾丸未能按正常发育过程通过腹股沟管沿着腹膜鞘突下降至阴囊，而停留在下降途中部位的一种常见男生殖系统先天性异常。据报道，早产儿隐睾的发病率约为30%，新生儿为4%，1岁时为0.66%，成年人则为0.3%。发病率在生长发育过程中逐渐降低，表明在出生后睾丸仍可继续下降，至1岁以后，继续下降的机会就明显减少。隐睾症可导致男性生育能力低下，是男性不育症的重要原因之一，并可引起睾丸恶变等严重后果。
（一） 病因
隐睾虽然常见，但其病因迄今仍未能阐明，可能与下列因素有关：
1. 解剖学因素 睾丸引带发育异常、引带缺如、引带提前退化或引带异位附着均可导致腹腔内隐睾或迷走睾丸。另外，睾丸的血管发育异常、弯曲或皱褶，会从上方牵拉而限制睾丸下降。精索的血管或输精管太短、睾丸体积过大、腹股沟管过紧或外环远端进入阴囊的口缺乏、阴囊发育异常、阴囊太小，均可导致隐睾。
2. 内分泌障碍 母体妊娠期缺乏足量的促性腺激素，可能影响睾丸正常下降。某些双侧隐睾经促性腺激素治疗后睾丸可以下降，或个别双侧隐睾于青春期自动下降至阴囊的实例，都说明了激素与隐睾的关系。此外，雄激素分泌不足，雌激素分泌过多，都会出现各种形式的男性化降低，也是导致隐睾的病因之一。
3. 睾丸本身某种缺陷、睾丸引带雄激素受体低表达、雌激素受体高表达、不能对促性腺激素产生应有的反应或精索本身发育障碍，使睾丸不能正常下降。
4. 其他 人胰岛素样因子3（insulin-like 3， INSL3）是睾丸支持细胞的特异基因产物，在睾丸从腹腔下降到阴囊过程中起重要作用，INSL3基因剔除的鼠，其睾丸停留在腹腔。生殖股神经（genitofemoral nerve，GN）和降钙素基因相关肽（CGRP），GN可能是通过释放CGRP作为雄激素的第二信使来控制睾丸下降，切断GN神经会导致隐睾，而给予CGRP则能部分缓解。
（二） 病理生理
目前认为，睾丸的下降分为两个阶段：第一阶段为腹腔内迁移阶段，人类发生妊娠10～15周，此时睾丸从尿生殖嵴转向腹腔沟内环，此期是非雄激素依赖的，可能是由苗勒管抑制物（MIS）控制。第二阶段为腹股沟管阴囊阶段，人类发生在妊娠26周。这一移行过程可能受睾丸引带移行、附睾发育、雄性激素刺激、生殖股神经和腹压的控制。睾丸下降过程是一个多阶段、多因素参与的复杂生理过程。正常睾丸下降的机制是基因调控下神经内分泌因素和机械性解剖学因素复杂的相互作用。因此，隐睾相关基因缺陷或调控异常、神经内分泌功能不足和机械性解剖学因素异常构成了隐睾症或睾丸未降的病因链。
隐睾常伴有不同程度的睾丸发育不全，其体积较正常睾丸小而质软，部分病例伴有睾丸附件发育异常，如睾丸与附睾分离、附睾头或输精管缺如等。在婴儿期隐睾组织与正常睾丸的超微结构没有大的区别，2～3岁开始出现组织病理方面的改变，隐睾症患儿2周岁时生精小管内在超微结构上可看到线粒体退化、细胞质内核糖核酸消失和精原细胞及支持细胞内胶原纤维增多，生殖细胞内开始出现空泡，这类变化在3岁时更为明显，并有大量黏多糖的沉积，更加重了小管内的病理变化。显微镜下可见生精小管退变，上皮细胞萎缩，生精功能障碍等。隐睾大多数主张应在2岁内进行治疗，因为出生后6个月睾丸再继续下降的可能已经很小，所以不应盲目等待。
（三） 诊断与鉴别诊断
通过典型的临床表现诊断并不困难，但应注意，阴囊内未扪及睾丸者，并非都是隐睾。
1. 多数隐睾通过仔细的查体就可获得诊断，检查时患儿应取坐位，两腿分开外展，室温适宜，检查者双手温暖，一手从腹股沟外侧向内推，压住内环，另一手检查内侧腹股沟区有无隐睾。真性隐睾根据其隐睾的位置分为腹腔型、腹股沟型、阴囊上口型和滑动睾丸。滑动睾丸表现为隐睾可从腹股沟推入阴囊上部，但放手后，睾丸即返回原位。
回缩睾丸（retracted testis）与异位睾丸（ectopic testicle）是另外两种阴囊空虚的现象，不属于隐睾，应与隐睾鉴别。回缩睾丸多在学龄前后发现，睾丸可在阴囊上部或腹股沟浅面移动，并可被推送到阴囊底部，是由于提睾肌过度活跃所产生，阴囊及睾丸容积发育良好，在新生儿期往往睾丸是位于阴囊底部，对于hCG注射治疗的反应良好，不必手术治疗，成年后这类睾丸都有正常的容积和生育力。异位睾丸因引带分支的牵引使睾丸未按正常发育下降过程，即从腰腹膜后间隙经腹股沟到阴囊的路径，常异位于会阴、股根部、下腹壁和盆腔，在检查中若没能触及隐睾，应仔细检查以上部位。
2. 对于不能触及的隐睾，术前可通过一些特殊检查来判断患侧有无睾丸以及睾丸的位置，如B超、CT等。MRI具有无创性、无辐射性，且能多方位成像及软组织分辨率高的特性，但价格昂贵。近年来腹腔镜用于不能触及隐睾的术前检查，取得比较满意的效果。
3. 探查股部、耻骨部、会阴部，以除外异位睾丸。
4. 双侧均不能触及睾丸者，可行性激素实验。实验前应检查血浆睾酮基础值，然后应用hCG 1000～1500IU肌内注射，隔日1次，共3次。复查睾酮浓度，如睾酮浓度上升，则提示睾丸存在。
无论哪一种检查都具有一定的局限性，手术探查仍不失为最后的确定手段。
（四） 治疗
隐睾治疗的目的是保全患者的生育能力，避免精神心理的不良影响，减少性功能不正常情况，预防并发症的发生，如降低恶变的发生率等。
1. 目前认为，应从新生儿开始对隐睾进行监测。如果发现新生儿阴囊内无睾丸，即应想到隐睾，并提醒家长去有关专科进行随访。出生后6个月，如睾丸仍未下降，则自行下降的机会已很小，不可再盲目等待。一经诊断，即应尽早进行治疗。因为隐睾近腹腔，温度较高，易发生睾丸发育不良或萎缩；若位置表浅，易受损伤；两者均可导致发生睾丸恶变。
2. 激素治疗 出生后10个月仍为隐睾者，就应开始进行激素治疗。激素治疗的效果与隐睾所处的位置密切相关，位置愈低，疗效愈好，与单侧还是双侧隐睾并无明显关系。腹内型隐睾激素治疗几乎无效。
（1） 绒毛膜促性腺激素（hCG）：每次1000～1500IU，肌内注射，每周2次，连续10次，总剂量约13 500IU为宜。应用hCG有一定副作用，如阴茎增大、睾丸胀痛等，停药后消退。如剂量掌握不当，或长期使用，可导致骨骺早期愈合等。hCG用量低于15 000IU不会影响骨龄。
（2） 黄体生成激素释放激素（LHRH）：或称促性腺激素释放激素（GnRH）。LHRH现可采用鼻黏膜喷雾给药，每侧鼻孔200μg，每天3次，每天总量112mg，连续28天。鼻黏膜喷雾给药无任何痛苦，即使感冒流涕仍可继续使用。如果在LHRH治疗后隐睾仍未下降，再加hCG，每周1500IU，连续3周，可使一部分隐睾继续下降，从而增加总有效率。从理论上讲，用LHRH治疗隐睾症，不但可以促使睾丸下降及睾丸发育，而且还可以治疗因此而产生的不育症，效果要优于单纯使用hCG。上海第二医科大学附属瑞金医院应用皮下泵脉冲式释放LHRH模拟人体生理节律治疗小儿隐睾症，效果良好，无性早熟等副作用。
3. 手术治疗 激素治疗无效者，应在1～2岁之间行手术治疗。单侧隐睾合并疝者，可同时手术处理。术前应行B超和CT扫描，尽可能准确定位。
（1） 睾丸固定术（orchiopexy）：应于2岁之前完成，有精神、智力发育障碍者，因神经源性膀胱和Prune-Belly综合征导致的射精障碍者，严重的内分泌异常和生殖缺陷者如Klinefelter综合征，不适宜行睾丸固定术。
1） 肉膜囊睾丸固定术：目前最常采用的术式，即将隐睾固定于阴囊底部的阴囊皮肤与肉膜之间做成的囊内。睾丸固定应强调充分松解精索、不损伤精索血管，保护好睾丸血供，在无张力条件下固定睾丸，避免术后睾丸萎缩。
2） 隐睾高位估计难以用常规方法固定于阴囊内时，有以下几种方法可供选择：①对于精索长度轻度不足者，可将睾丸和精索经腹壁下血管后方穿过，或切断结扎腹壁下血管，切开内环口向内的筋膜，减少输精管的成角。②Flowler-Stephens手术：即精索血管高位结扎、长袢输精管睾丸固定术，该手术在充分显露隐睾并解剖精索和输精管及血管后，经阻断精索血管数分钟后，证实睾丸血液循环良好，予以结扎切断精索血管，保护好输精管血管和引带，经腹壁下血管内侧引出，再固定于阴囊肉膜囊内。③少数病例虽经广泛松解，精索长度仍不足以将睾丸无张力放入阴囊，可用硅胶薄膜片包裹整个精索和睾丸。半年后，再次手术时拆除硅胶薄膜，精索和睾丸已较松弛，可将睾丸放入阴囊。④有条件和技术的医院，可采用血管显微外科技术，对高位隐睾做自体睾丸移植术，将切断的精索动静脉与腹壁下动静脉吻合，但仍有部分病例术后发生睾丸萎缩。
（2） 隐睾切除与睾丸假体：在探查中如发现输精管和（或）精索的盲端，应注意两种情况，其一是睾丸已萎缩，其二是睾丸与输精管完全分离，这时应仔细探查腹腔大血管旁，并予以切除。对侧睾丸完全正常，患侧隐睾若存在睾丸萎缩、发育不良、高位隐睾合并附睾完全分离及青春期后的单侧隐睾，应考虑睾丸切除。睾丸切除后无论在何年龄段，原则上都应做睾丸假体植入。
（3） 腹腔镜治疗：国外报道，应用腹腔镜睾丸固定术与一期Fowler-Stephens法睾丸固定术进行了比较，发现前者的手术成功率明显高于后者，且睾丸萎缩等并发症明显降低，认为腹腔镜睾丸固定术是治疗腹内型隐睾的金标准。国内目前这方面的报道较少，有待于进一步的研究。
4. 手术并发症
（1） 睾丸缺血坏死：由于精索的过度游离及睾丸固定于阴囊内后精索张力过高，以及外环重建时形成的外环口过小等原因均可导致下降的睾丸缺血坏死。查体可见睾丸肿胀，触痛明显，彩超等检查可协助诊断。早期可经手术解除对精索的压迫，一旦明确睾丸已坏死，则应切除坏死的睾丸。
（2） 输精管损伤：大多因术者操作不慎引起。关键在于术中明确输精管的位置，尽量避免损伤。一旦损伤应行输精管吻合术。
（3） 睾丸萎缩：尽管将下降不全的睾丸固定于阴囊内，但由于发育不良，或者是由于睾丸长期缺血均可引起睾丸萎缩。应当指出，如拟行睾丸固定时已发现睾丸明显萎缩，应将其切除。
（4） 腹壁疝形成：因局部解剖、发育异常，手术时疝囊结扎不确实，以及术中腱膜缝合技术等方面的原因，可导致腹壁疝形成。处理原则同腹股沟斜疝。
（5） 睾丸恶变：睾丸恶变不属于手术的并发症，但其危害却最大。已行睾丸固定术的睾丸其恶变的可能性大大小于未行手术者，但仍明显高于正常睾丸。应嘱患者定期对睾丸进行观察，一旦发现睾丸体积明显变化，及时到医院复诊，明确后行进一步治疗。
（五） 隐睾并发症 1. 不育
隐睾周围的温度较阴囊内高1.5℃～2.5℃，已证实滞留在腹股沟管内或腹腔内的睾丸不能生成成熟精子。故双侧隐睾者有失去生育能力的可能，单侧者也偶有不育。
2. 疝
隐睾者多伴有鞘状突未闭而发生腹股沟斜疝。
3. 睾丸损伤
这是由于睾丸处在腹股沟管内或耻骨结节附近，比较浅表，固定，容易受到外力的直接损伤。
4. 睾丸扭转
未降睾丸发生扭转的几率较阴囊内睾丸要高得多。
5. 恶变
发育不良和受伤后的隐睾容易发生恶变，比正常睾丸恶变的机会大20～48倍。高位隐睾更易恶变。将隐睾放入阴囊并不能防止以后的恶变，但置入阴囊便于观察病变。
6. 精神和心理影响
由于阴囊空虚，睾丸的位置和大小异常，可使隐睾患者产生自卑心理，对不育的忧虑也会引起精神上的痛苦。
二、 无睾症
无睾症（agonadism），也称无睾综合征、先天性睾丸缺如或单纯性无睾畸形。其内、外生殖器皆为男性，核型为46，XY，无染色体异常。单侧无睾症多数伴有同侧肾脏及输尿管缺如，并常合并附睾、输精管缺如；通常以右侧多见。
（一） 病因
无睾症发生的原因尚不明确。可能的原因有：
1. 胚胎期性腺发育障碍；
2. 妊娠期某种因素如睾丸扭转、血管栓塞致睾丸血流供应受阻；
3. 出生前或出生后不久由于睾丸扭转而使睾丸萎缩。
（二） 病理
通常将无睾症分为三类：
1. 单侧睾丸缺如伴同侧肾、输尿管缺如。这是由于胚胎发育第4周，单侧未形成生肾索（睾丸、肾及泌尿生殖道的原基）所致。
2. 单侧无睾丸，泌尿系正常。这可能是由于胚胎发育的第6周，由卵黄囊迁徙到左右生殖嵴的原始生殖细胞，全部迁移至一侧所致。
3. 双侧无睾丸，泌尿系正常。这可能是由于染色体核型为46，XY的正常男性在胚胎性分化期男性形成后（12～14周）因某种原因睾丸退化、消失所致。
（三） 临床表现
无睾症患者通常腋毛、阴毛发育不明显，阴茎发育短小，无睾丸；内分泌检查血睾酮偏低，雌激素正常。
从理论上说，双侧性无睾症应为宦官样表现，因为没有睾丸，睾酮值必然很低，男性第二性征发育不明显。但事实上并非如此，1564年Cabral报告的首例无睾症患者是一强奸犯，处死后尸体解剖才发现双睾丸缺如。Amelar亦报告了1例有性冲动的双侧性无睾症患者，在其右侧精索切片中证实有间质细胞存在，能够产生足够的睾酮。陈曾德等报告3例无睾症患者中，1例因婚后不育，有正常的性生活，但在精索切片中未见有间质细胞，推测必有异位的间质细胞存在。由于睾酮值正常，从而呈现男性第二性征而不呈宦官样表现。双侧性无睾症患者，无法恢复生育能力。
（四） 诊断
诊断无睾症时必须同隐睾或异位睾丸相鉴别。若已到青春发育后期，可根据是否出现第二性征发育来判断。腹腔型隐睾的定位需做B超或CT检查。性激素的测定对鉴定是否存在睾丸有一定的实用意义，有睾丸存在的任何年龄段男性绝大多数用绒毛膜促性腺激素（hCG）后，其睾酮水平增高，故以此作为鉴别方法。双侧睾丸不能触及时，如FSH和LH增高，注射hCG后，睾酮不升高，不必手术探查可诊断为无睾丸症。若注射hCG后，睾酮水平升高或睾酮对hCG无反应，但FSH和LH不增高，则需手术探查，至少应存有一个睾丸。
（五） 治疗
单侧无睾症如无其他并发畸形，临床多无症状，患者很少求治，不需要治疗。双侧无睾症患者青春期可用激素替代治疗以促使男性化。如丙酸睾酮25mg，肌内注射，每周3次，此后剂量可减至10mg，作为维持量。每日舌下含化甲睾酮5～45mg亦可维持。安特尔，通常起始剂量为120～160mg/d，共2～6周，然后40～100mg/d维持，饭后服用。从心理治疗出发，可将人造睾丸植入阴囊内作为假体，也可选择同种异体睾丸移植。
三、 多睾症
多睾症（polyorchidism）也称多睾畸形，该病十分罕见。指阴囊内除有两个正常睾丸外，还有一个或一个以上额外睾丸在一侧阴囊内。
（一） 病因和病理
多睾症的发生可能是胚胎的生殖嵴在衍化成睾丸的过程中，某些因素使胚胎早期生殖嵴内上皮细胞索分裂所致。多余的睾丸多见于左侧，一般小于同侧睾丸，数目很少超过3个，多睾症的额外睾丸可具有正常的附睾和输精管并有生成精子的能力，或与正常睾丸共同拥有一个附睾和输精管。多余的睾丸通常位于阴囊内，也可位于腹股沟管内或腹腔内。
（二） 诊断
临床上一般无症状，生育力也一般正常。往往在睾丸扭转、腹股沟疝或隐睾等并发症时被发现，或是患者在阴囊内扪及一无法解释的肿块而行手术时被觉察。其确诊需有组织学检查的证据。
（三） 治疗
一般毋需治疗，额外睾丸如正常可保留，如有萎缩或其他病理情况则可切除。术中剥离多余睾丸时应辨清周围解剖结构，以免损伤主睾丸、附睾或输精管。一般情况下的手术探查目的是核实其诊断。也有额外睾丸发生扭转或恶变的报告。
四、 睾丸融合
睾丸融合（synorchidism）是两个睾丸相互融合成一个。此病非常罕见。睾丸融合可位于阴囊内或腹腔内，以后者居多。其所属的附睾和输精管各自分开。大多数融合睾丸者合并有融合肾、马蹄肾等重要的泌尿生殖器畸形。因此，有学者认为睾丸融合的发生可能与两侧肾的融合有关。
五、 异位睾丸
异位睾丸（ectopic testicle）是指睾丸在发育下降过程中，偏离正常下降途径，降至耻骨、会阴或股部等异常部位。目前多数意见认为异位睾丸是隐睾的一个亚类。
（一） 病因与发病机制
异位睾丸与睾丸引带发育关系密切。在睾丸下降之前，从睾丸下端至阴囊底有一结缔组织索，它在睾丸下降的过程中可能起着牵引或引导睾丸进入阴囊的作用，因此被称为睾丸引带（gubernaculum）。睾丸引带有5条分支，分别附着于会阴、股管、表浅腹股沟管、耻骨上和对侧阴囊。人体在正常胚胎发育过程中睾丸引带最终着点在阴囊，随胚胎发育和男性激素的影响，引带逐渐缩短，在胚胎发育8个月后，睾丸通过腹股沟管下降至阴囊。睾丸在下降途中受阻或某分支变为一束引带时，睾丸便偏离正常下降途径，出现异位。其中最多见于异位于腹股沟管。如果一侧睾丸由原侧跨过中线到对侧，便形成横过睾丸，横过异位者非常少见。
异位睾丸易损伤、感染，可并发睾丸扭转、疝嵌顿和绞窄导致的睾丸出血性梗死。异位睾丸与睾丸肿瘤的发生也有一定关系，未降睾丸发生恶性肿瘤者约占全部睾丸肿瘤的5%～12%。
（二） 分类
根据解剖部位，异位睾丸可分腹内型和腹外形。腹内型的异位睾丸未进入腹股沟管内，由于睾丸引带的异位着点，可由腹膜后反褶到腹膜前或异位到对侧。腹外形异位睾丸是指睾丸及精索已经降至腹股沟管以外者，大多数异位睾丸的是腹外形。睾丸引带的异位着点可位于腹壁皮下、耻骨上部、股内侧、会阴部或对侧阴囊等处。
（三） 诊断
异位睾丸的诊断有赖于细心的体格检查。当一侧阴囊空虚时，除检查同侧腹股沟区外，还应在上述常见的睾丸异常位置进行仔细检查。小儿皮下脂肪太厚或体检不配合，容易误诊。睾丸发育不良或萎缩时，体检往往无法扪及，需借助适当的辅助检查，B超是常用的辅助检查方法，但若睾丸萎缩或是腹内隐睾，则诊断准确性较差。也可选用CT或MRI检查，但价格较贵。有报道用睾丸精索血管造影来确定睾丸的位置，但血管造影属有创操作，对小儿有较大的危险性，且不易成功，因此不提倡使用。总的来说，各种影像学检查方法对隐睾的检查成功率仅约44%。不论检查结果如何，手术探查睾丸不可避免。
（四） 治疗
激素对异位睾丸治疗无效，睾丸复位固定术是治疗异位睾丸唯一有效的手术方法，且效果肯定。
诊断和定位明确的异位睾丸，采用腹股沟切口，适当松解精索行标准睾丸固定术即可；若鞘突未闭，应行鞘突高位结扎。多数异位于Denis Browne袋内的睾丸易于寻找；异位于会阴、股部、阴茎根部的睾丸需切开腹外斜肌腱膜，寻找精索并沿精索走行寻找睾丸。异位睾丸的精索长度足够甚至偏长，不需要过多游离精索，只要保证睾丸无张力放入阴囊即可。异位于股部的睾丸操作应小心，慎防损伤股部血管。术中发现高度萎缩的睾丸，若对侧睾丸已降至阴囊，可行萎缩睾丸切除。
诊断和定位不明确的异位睾丸，手术探查不可避免。近年来随着腹腔镜的广泛使用，对这类情况可常规采用腹腔镜进行探查，其诊断准确性达100%，而且可在腹腔镜下行睾丸固定或睾丸切除，兼有诊断和治疗的作用。
（五） 并发症
常见的并发症为鞘突未闭和附睾畸形，前者在手术时应一并处理，而后者一般不需要处理。异位睾丸偶可并发对侧睾丸下降不全和尿道下裂，对于对侧睾丸下降不全，可一期或分期处理，对尿道下裂应分期处理为宜。异位睾丸对生育的影响同其他部位的隐睾大致相似，发生肿瘤的机会较睾丸位置正常的情况要大数十倍。原则上，异位睾丸同其他部位的隐睾一样，术后应终生随访，且应视为治疗的一部分。
六、 睾丸横过异位
睾丸横过异位（transverse testicular ectopia，TTE）是一种双侧性腺（睾丸）均通过同一腹股沟管进入阴囊的少见异常解剖。其形成与睾丸引带发育关系密切。
（一） 病因和病理
TTE的病因目前尚未明确，Loeff等推测系副中肾管退化缺陷。睾丸Leydig细胞（间质细胞）分泌的睾酮促进生殖器和尿生殖窦向男性化发育；睾丸Sertoli细胞（支持细胞）分泌的抗副中肾管激素，又称副中肾管抑制物（mullerian inhibitor），促进男性胎儿副中肾管的退化，保障男性生殖器官的正常分化、发育。抗副中肾管激素分泌缺陷或其靶细胞受体对抗副中肾管激素不敏感时，则出现内外生殖器发育正常的男性体内存留未完全退化的副中肾管（发育不良的子宫、输卵管和阴道上部）。睾丸可与副中肾管结构粘连，导致下降异常。Gauderer等提出TTE的病因为中肾管的粘连和融合。Frey等指出不同的解剖因素，如睾丸引带植入缺陷、腹股沟管梗阻等均可导致此异常解剖。
TTE通常伴随其他的解剖异常。常常表现为一侧睾丸不能触及，对侧睾丸正常合并腹股沟疝。一些TTE可合并副中肾管保留综合征（一种男性假两性畸形）；也有报道TTE合并射精管重复血供和囊肿者；国内曾有报道TTE合并副中肾管源囊肿的病例和TTE合并隐睾和尿道下裂的病例。部分TTE患者的异位睾丸可发生恶变。
（二） 分类
睾丸横过异位可分为三种类型：Ⅰ型，伴有腹股沟斜疝；Ⅱ型，伴有持久苗勒管残留；Ⅲ型，伴有无苗勒管残留的其他畸形。其中以Ⅰ型最为常见。
（三） 诊断
TTE的术前诊断较困难。成人常常因不孕症检查发现一侧隐睾、另一侧阴囊肥大而得以确诊。小儿常常由于另一侧腹股沟斜疝于术中发现而确诊。睾丸横过异位中约有41%合并有腹股沟疝，其中65%的病例在行疝修补时明确诊断。B超、CT、核素检查（ECT）、选择性精索内静脉造影有助于睾丸定位；另外，核素标记绒毛膜促性腺激素（hCG），在γ照相扫描中显示睾丸可帮助对异位睾丸的定位；磁共振成像（MRI）、磁共振静脉成像和腹腔镜对TTE的诊断也很有帮助。
（四） 治疗
hCG治疗无效，手术治疗是唯一办法。手术时间宜在幼儿2岁前进行，否则，睾丸生精小管变细，精原细胞数量减少，不仅影响生育，也易引起恶变。治疗原则及方法与隐睾相同，即睾丸固定术。睾丸横过异位的术式取决于精索情况，精索独立并有足够长度，异位睾丸可经同侧阴囊中隔放入对侧；否则应行异位睾丸移植术。手术关键在于充分游离和解剖两侧精索及输精管，使异位睾丸与正常睾丸均能无张力的纳入同一侧或两侧阴囊。对于少数萎缩的、失去内分泌功能的、不能手术复位的高位睾丸宜行睾丸切除术。目前对低位隐睾多数作者主张用Insberg-White手术方法，手术成功率高，睾丸萎缩发生率低，疗效满意。高位隐睾常选用Fowler-Stephen手术，即精索血管高位结扎切断，长袢输精管睾丸固定术。由于高位隐睾存在有丰富的侧支血供，主要位于精索及输精管之间。据此Fowler提出在出血实验阳性时高位切断精索血管，保留精索与输精管之间的微血管，不切断睾丸引带可使睾丸一次手术降入阴囊。近年来，由于显微技术提高，也用自体睾丸移植治疗高位隐睾及睾丸横过异位。
七、 先天性睾丸发育不全症
先天性睾丸发育不全症（congenital testicular dysgenesis）又称先天性生精小管发育不全。Klinefelter于1942年首先确认这一病变，故也称为克氏综合征（Klinefelter syndrome）。该病是一常见的性染色体异常疾病，根本缺陷为男性多一条X染色体，常见的核型为47，XXY或46，XY/47，XXY嵌合体型。患病率占男性人数的0.1%～0.26%，在男性不育症患者中占7%，在小睾丸人群中占6.3%，在无精子症患者中占20%～23%。是引起原发性睾丸功能减退最常见的先天性疾病，也是最常见的原发性性腺功能减退的原因之一。
（一） 病因及染色体核型
一般认为，女性生育年龄过大是引起克氏综合征重要因素之一。其原因可能是卵细胞在减数分裂时发生了X染色体不分离，从而形成了含有两条染色体的异常配子，一旦受精即产生了各种伴数个X染色体的畸形。其染色体核型大致有：①47，XXY（常见型）；②46，XY/47，XXY 及46，XX/47，XXY（嵌合型）；③XXYY、XXXY及XXXYY等（变异型）。一般来讲，X染色体数目越多，智能低下发生率越高，障碍程度越严重，男性化障碍程度也越明显，并发畸形率也越高。
（二） 临床表现
该病患者青春期前症状不明显，进入青春期后，80%会有第二性征发育延迟或不发育。主要表现为：①身材高/下肢长，身高平均176cm，耻跟距≥顶耻距型，指间距小于顶跟距；②胡须、腋毛、阴毛少或无；③声音尖细，皮肤细白，脂肪堆积；④女性型乳腺；⑤阴茎短小（小于3cm），睾丸容积小于6ml；⑥智力（读、写）障碍、心理（社会融合性）障碍等。
实验室检查：促卵泡激素、黄体生成素、雌二醇可升高，睾酮下降，口腔黏膜涂片X染色质阳性，典型核型为47，XXY。CT显示腰椎骨密度降低，可能与睾酮、雌二醇有关，与钙、磷、泌乳素、氢化蛋白尿无关。
睾丸活检：①曲精小管玻璃样变、纤维化，间质细胞聚积成堆，可呈腺瘤样增生。②腔内无精子。
（三） 诊断
青春前期症状不明显，容易被忽视。青春前期的早期诊断可为及早给予激素替代治疗以及促进身心发育提供帮助。诊断依据：①在儿童期无明显临床特征；②部分患病男童在语言学习上有认知力的不足；③行为、情感发育上发生障碍；④必要时可作性染色体核型分析。
青春后期出现的典型临床症状加上实验室检查便可确诊。
（四） 治疗 1. 内科治疗
内科治疗主要为雄激素替代治疗。对克氏综合征的药物治疗无助于患者的生育，主要在于促进患者第二性征的发育，使之具有男性体型。此征若能早诊早治，预后会比较理想，治疗的最佳年龄为11～12岁。由于本病在青春期之前可无任何症状，所以绝大多数患者往往在青春期后才得到诊断，延误了最佳治疗时机。目前一些国家对11～15岁的儿童进行睾丸大小测量，睾丸直径＜2.0cm，则作性染色体检查，筛查本病，从而能及早治疗。另外，克氏综合征的发病率较高，产前诊断是防止患儿出生缺陷的有效措施。如果在儿童期发现有本病，应在青春期开始时给予雄激素，促使第二性征的发育及心理、行为的发育。如青春期后仍不见好转或青春期后发现本病，则需长期应用雄激素，以改善并维持第二性征及性功能。近年来的研究发现雄激素还有改善骨质疏松的作用。内科治疗虽无助患者生育，但长期乃至终生给予雄激素仍然是十分必要的。
传统雄激素治疗药物主要有甲睾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮（TE）、十一酸睾酮等，但这些药物存在许多缺点：①药物作用时间短；②血中雄激素浓度波动大；③药物的肝肾毒性较大，被迫中断治疗的患者较多；④患者难以坚持长期治疗。
目前雄激素药物主要是十一酸睾酮（TU）500mg，每6～8周肌注1次，每3个月复查肝肾功能。与传统激素治疗相比，其具有下列优点：①药物作用时间长，睾酮迅速增高，用药1周后达峰值，药效达6周以上；②血中雄激素浓度相对平稳，TU维持有效的治疗浓度超过6周（睾酮大于10nmol/L）；③不影响肝肾功能；④治疗方便，易于长期治疗。此外除了雄激素，亦可同时给予人绒毛膜促性腺激素。
2. 外科治疗
尽量纠正女性体态，最大限度地恢复男性体态，不但能解除患者自己心理上的压力，改善精神状态，提高生活适应能力等，而且对降低乳腺癌发病率也有重要的临床意义。对有明显女性型乳腺患者争取行整形术，如切除术或脂肪抽吸术。对不愿手术或乳腺发育异常轻者，可行雄激素替代治疗加服雌激素受体拮抗剂（tamoxifen）治疗。
3. 心理治疗
包括教育计划的修改、语言写作训练及技能的培养。对有严重心理障碍的患者可辅以精神病学、行为学方面的治疗。
4. 不育症治疗
部分患者通过显微手术或细针穿刺可获得睾丸内精子，通过ICSI获得妊娠。
（五） 并发症
作为一种先天性的染色体异常疾病，克氏征患者往往伴有各系统、多样性疾病，有的比较严重，甚至于影响生命。
甲状腺功能异常是常见并发症，包括对TSH反应降低，放射碘摄入减少，以及给予甲状腺素释放因子后TSH仍低于正常，但多数并不出现甲状腺功能减退症状。另外，约19%患者葡萄糖耐量曲线不正常，8%患者有糖尿病，55%患者在超声心动图发现有二尖瓣脱垂（正常为6%）。约36.7%的患者晶体混浊，个别患者睫毛过长，扩瞳反应迟钝。其乳腺癌发病率比正常男性大20倍。比较罕见或严重的并发症还有颅内恶性胚胎瘤，未分化的畸胎瘤、横纹肌肉瘤等恶性肿瘤，先天性脊柱裂、囊性纤维变性、遗传性凝血功能障碍等先天性疾病。
八、 Kallmann综合征
Kallmann综合征（卡尔曼综合征，Kallmann syndrome，KS）又称性幼稚嗅觉丧失综合征，是一种先天性促性腺功能低下和嗅觉缺失联合出现的病症。发病率男性为1/10 000，女性为1/50 000。患者一般青春晚期出现促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏导致的性腺发育障碍和嗅球发育不全导致的嗅觉缺陷为特征，多因性功能低下、男性不育等原因就诊。
（一） 病因与发病机制
KS的发病原因分为自发性和遗传性两种，而后者具有常染色体显性、常染色体隐性、X染色体隐性遗传等多种遗传方式。通常是指由于缺乏内源性GnRH诱导的LH分泌脉冲所致的性腺发育障碍。其中先天遗传性、单纯性低促性腺激素性腺发育不良合并嗅觉障碍者被称为KS；而无嗅觉障碍者则称为特发性低促性腺激素型性腺发育不全（idiopathic hypogonadotropic hypoplasia，IHH）。胚胎学研究显示GnRH神经元起源于嗅基板上皮，发育早期移行进入下丘脑中隔视前区，产生、释放GnRH，进而调节机体正常的生理功能。由于下丘脑神经内分泌通路于临产前建立至产后3～4周逐渐形成，因此能影响下丘脑神经内分泌通路的多种先天、后天因素均能导致KS的发生。
目前对KS的发病机制提出以下几种可能：
1. 外侧嗅束（lateral olfactory tract，LOT）分支的缺失，导致嗅觉丧失；
2. 前脑GnRH神经元的缺失，导致选择性低促性腺激素型性腺功能减退（IHH）；
3. 嗅觉轴突和嗅球间缺乏主要的接触，导致的嗅觉丧失；
4. 新生儿期中枢神经系统的损伤、缺氧、感染及核黄疸等因素引起下丘脑及腺垂体功能低下，导致性器官发育不良等。
此外，在GnRH分泌和释放过程中，GnRH本身产生的变化幅度很大，嗅球和嗅神经束发育不良或发育不全的程度也不尽相同，故KS患者第二性征低下、性功能障碍、阴茎、睾丸发育不良等临床表现严重程度不尽相同，患者的嗅觉既可呈现缺失，亦可呈现减退、不灵敏等现象，这就使相当一部分患者形成了临床非典型性Kallmann综合征。
（二） 分类
KS最主要的特点为促性腺激素分泌不足的性腺减退症，嗅觉减退或丧失，身体发育不全，第二性征不明显。根据嗅觉障碍程度将KS综合征分两型，Ⅰ型（嗅不出任何气味）和Ⅱ型（可嗅出部分强烈的刺激味）。
（三） 临床表现
Kallmann综合征临床表现为性腺发育不全伴嗅觉丧失或减退，男性患者表现为睾丸体积小，无精子发生，少数患者表现为隐睾。女性患者表现为原发性闭经，内外生殖器均呈幼稚型。较少患者可合并唇裂、腭裂、隐睾、耳聋、色盲和肾脏异常。
实验室检查：男性患者血清睾酮（T）水平低下，女性患者雌二醇（E2）水平低下。男性、女性患者黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）均低下。患者染色体检查为正常核型。Kallmann综合征对GnRH兴奋实验表现为反应良好或延迟。嗅觉器官的形态学异常可通过MRI检测。
（四） 诊断
根据上述临床表现及实验室特点即可确诊。因这些表现多在青春期后才易被注意，故患者多在青春期后做出诊断。应用MRI可发现在大脑嗅回发育不良、嗅球和嗅束缺失，为诊断本病提供解剖学基础。随着分子生物学进展，采用PCR检测Kallmann基因，有利于本病的早期诊断。如发现Xp2213区域Kallmann基因突变，即可诊断为X2连锁Kallmann综合征。
（五） 治疗
目前尚无根治措施，仅限于替代治疗。尽早给予激素替代治疗，可望使患者恢复性腺功能甚至恢复生育力。激素替代治疗是指给予外源性GnRH脉冲治疗。也可应用LHRH类似物或hCG/ HMG治疗本病，获得一定效果。治疗的目的主要是促进青春期启动，使性器官与第二性征正常发育，并获得生育能力。青春期以前GnRH类药物治疗可刺激睾丸的发育，促进第二性征的出现以及产生生精功能，但青春期以后治疗效果较差，且年龄愈大疗效愈差。因此寻找KS致病基因的特征，建立早期、快速、敏感的检测方法，全面开展产前筛查，早期发现、早期治疗才是防治此病的有效方法。
1. GnRH肌内注射法
每天100～200μg戈那瑞林（LHRH）或隔天用200μg戈那瑞林（LHRH）肌内注射，连续60～90天为一个疗程，休息1个月后再重复应用。初次用药时应观察患者是否有药物不良反应，若有必须考虑用其他方法。可以通过第二性征的改善来进行疗效判断。
2. GnRH脉冲式皮下给药
是最接近生理效应的治疗方案，其方法是将含1500～2000μg的戈那瑞林（LHRH）粉剂用6～7ml注射液混匀后，经自动脉冲给药泵按程序给药，每90分钟注射60～70μl，每24小时16脉冲，每次换药可维持6～7天，然后重复下一次循环。一个疗程至少半年至1年。
3. hCG和FSH或HMG联合用药
第1个月用hCG2000u，每周2～3次，肌内注射，然后用FSH 或HMG150u，每周2～3次，肌内注射，连续3～6个月，年龄大者可持续1年。
九、 XX男性征
46，XX男性反转综合征是一种罕见的性反转畸形，临床极为少见。据统计，该综合征在男性新生儿中的发病率约为1/20 000。由于性别分化与发育的复杂性，该病在遗传与临床上均有很大的异质性。
（一） 病因与发病机制
本病病因不明；46，XX男性反转综合征发生机制的理论有以下几种：
1. 性别决定区基因易位 性别决定区基因（sex-determining region of Y chromosome，SRY）位于Y染色体短臂1A区，该区可与Xp末端进行互换，从而可能导致X染色体上带有SRY基因片段，进而使原始的生殖嵴向睾丸分化，形成分化不全的男性性征。研究证明：46，XX男性约有2/3可检出SRY基因，这类男性通常具有正常的男性外生殖器。
2. SRY靶基因突变 约有1/3的46，XX男性未检出SRY，其外生殖器模糊，多伴有心脏等畸形。可能是在正常情况下受SRY基因调控的某一参与性别决定的靶基因发生突变，从而导致向男性方向分化发育。
3. SRY基因相关基因的缺失或突变。
4. 核型嵌合 部分46，XX男性患者可能为隐匿性的46，XX/46，XY；46，XX/47，XXY等嵌合体。可能在某种组织细胞（如睾丸组织）中存在Y染色体而在外周血中未能发现。
（二） 临床表现
46，XX男性反转综合征患者常见性腺发育不全，患儿的睾丸发育不良，缺乏生精能力，但其间质具有内分泌功能，成年后可有正常的性冲动和性生活，因此表型和外生殖器为男性，男性心理、智力多正常。可表现男性第二性征，身材介于男性和女性之间，四肢比例正常，成年后无精子发育，体毛可呈女性分布，较稀少，部分有女性乳房发育，少数有泌尿生殖系统畸形，15%有隐睾，10%有尿道下裂。有不同发育程度的睾丸组织，性能力一般较低，精液量少或无精子，成人患者PRL、FSH、LH通常增高，T值降低或在正常低限。
（三） 诊断
临床上诊断此病要通过性腺性别、染色体性别、生殖器性别的确定方可诊断，因多数患者在儿童期无异常表现，所以该病需与Klinefelter综合征、重度尿道下裂及46，XX真两性畸形、睾丸发育不良等疾病相鉴别。常规行染色体检查，B超下探查盆腔有无女性生殖腺，必要时做睾丸病理活检，以除外真两性畸形。
（四） 治疗
重点在于矫治泌尿生殖系统畸形，使其接近正常的外观，促进其发育，减轻其心理障碍。青春期再给予雄激素替代治疗，以促进其男性第二性征发育。
十、 XYY综合征
XYY综合征即超雄综合征（XYY syndrome），它是一种性染色体异常综合征。该病在1961年首次由Sandberg发现。该病在活产婴儿中的发病率为1.5/1000，黑人中的发病率略低。
（一） 病因
此种染色体核型的形成大部分为新发生的突变，即其父亲染色体正常，但精细胞在进行第二次减数分裂时受到某种因素影响而造成双精子与正常卵子结合。少部分是由其上代异常染色体遗传而来。
（二） 临床表现
47，XYY患者的临床表现个体差异明显，他们可能在智力和体格发育上并无影响或仅有轻微的变化，所以在婴儿期及儿童期，甚至成年期不能给予明确诊断。患者儿童期可能生长较快，成年后身材高大，平均高度常超过180cm。智力正常或有轻度低下，可能有言语发育迟缓，有性格和行为异常，如性格暴躁或孤僻，好攻击人，易发生攻击性行为，因此在精神病院和监狱等机构中检查率较高，可达3%。有资料报道，行为问题并非常见。多数XYY患者性发育正常，具有生育能力，少数性发育不全，偶可见隐睾、睾丸发育不全，并有精子生成障碍、生育能力下降、阴茎小、尿道下裂等。XYY胎儿的死亡率与正常胎儿相似，可有正常的寿命。
（三） 诊断
47，XYY综合征的临床表现多种多样，缺乏特异性，常被忽视，故染色体检查为主要的诊断依据。
（四） 治疗
XYY综合征与智力发育迟缓，行为犯罪之间有一定的关系，这种联系的确切性和重要性还需加以解决。对于小儿患者除予以对症治疗外，加强相关随访和心理咨询尤为重要。应向家长解释这一疾病的发生，告知可能将来出现的问题，以引起家庭教育的重视。对患儿应定期随访，检测其生长发育，注意个性、行为的不良倾向，并指导家长，努力促进患儿健康成长。
（五） 对后代的影响
XYY男性理论上可产生46，XX、46，XY、47，XXY、47，XYY的后代，后代染色体异常率理论上为50%。但实际上染色体异常后代的发生很少报道，通常为1%或更低。通过荧光原位杂交（FISH）技术分析精子染色体核型发现，绝大多数XYY患者精子染色体是正常的。运用FISH方法分析了20 000个精子发现仅0.7%的精子染色体异常，通过三色FISH检测发现，性染色体非整倍体发生率约为1%，与对照组相仿，显然在精子发生或配子的形成过程中，许多细胞中多余的Y染色体通常被消灭。然而，尽管异常后代的发生率较低，妇女如果与47，XYY的男子授精而妊娠时，产前诊断是必需的。
十一、 Noonan综合征
Noonan综合征（Noonan syndrome）即先天性侏儒痴呆综合征（congenital dwarfism idiocy syndrome），是一种正常染色体核型的遗传性疾病。
（一） 临床表现
临床表现为精神发育异常、生长发育障碍，男性生殖器分化不全或完全缺如，女性可有性腺发育不良或正常发育，生长激素可正常或部分缺如。常伴有各种不同类型先天性异常如眼睑下垂、眼距宽、耳位低、颈蹼、脊柱侧弯、先天性心脏病等。发病率为1/1000～1/2500。
（二） 遗传方式
除常染色体显性遗传外，也有常染色体隐性遗传及基因突变导致的散发病例，约一半（45%）为PTPN11基因（定位12q24）突变。
（三） 治疗
Noonan综合征缺乏特异性治疗方案，一般仅为对症支持处理。如果是性激素缺陷的患者，可用持续法或循环法补充激素；如果合并有心血管畸形者应予手术治疗；如果出现眼部变化者，必要时手术治疗。
（四） 预后
取决于畸形严重程度，大部分死亡患者的死因是先天性心脏病导致的心力衰竭及其并发的严重肺部感染。
十二、 真两性畸形
真两性畸形（true hermaphroditism）是指在同一个人身体上，既有男性睾丸，又有女性卵巢的畸形现象，外生殖器形态不同程度介于男性、女性之间。其发病率为1/20 000，在性别畸形中约占20%。本病是基因突变导致的性分化异常，一般为散发性，但也有呈染色体隐性遗传的方式遗传，甚至有一个大家庭中有7例性别异常的报道。
（一） 病因
真两性畸形现象极为罕见。病因目前还不十分清楚。研究认为：Y染色体短臂末端的性别决定区（SRY）基因是男性性别分化的重要决定基因，它可以诱导睾丸支持细胞（sertoli）的分化。过去认为46，XX真两性畸形的发生与父源染色体减数分裂过程中X、Y染色体上的基因错位重组，导致SRY基因由Y转移到X染色体有关，但实际上仅有不到10%的46，XX真两性畸形患者可测出含有SRY基因的Y染色体，因此46，XX者出现睾丸的分化，可能与X染色体或常染色体上决定性别的突变、缺失或异常失活有关，即性别决定与分化是以SRY基因为主的常染色体、性染色体多基因参与的有序协调表达的过程，任何一个环节出现异常均可导致性别畸形。近年来研究还表明，除性染色体外，某些常染色体也含有控制睾丸或卵巢发育的基因，其中包括SRY2相关基因9 （SOX9）、Wilm肿瘤基因1（WT1）及X染色体上剂量敏感的性别转换综合征和先天性肾上腺发育不良症的关键基因21等。
（二） 分类
根据两种性腺的位置组合不同，将性腺分为三型：
1. 双侧真两性畸形
两侧均为卵巢-睾丸混合性腺（卵睾体），占20%。
2. 单侧真两性畸形
一侧兼有卵巢和睾丸，另一侧则只有卵巢或只有睾丸。占40%。
3. 偏侧真两性畸形
一侧只有睾丸，另一侧只有卵巢。约占40%。
卵睾为最常见性腺。卵巢位置多正常，约1/2位于卵巢部位，1/4位于腹股沟区，1/4位于阴唇或阴囊内。睾丸多数在阴囊和腹股沟区。
（三） 核型和病理
真两性畸形的染色体核型结构检查可为46，XX、46，XY或46，XX/46，XY嵌合体。其中大约60%为46，XX；7%为46，XY；3%为嵌合体或46，XX/46，XY异源嵌合体。病理检查证实同一个体的体内同时具有睾丸和卵巢两种性腺组织是确诊真两性畸形的唯一标准。真两性畸形患者的性腺分布不对称：卵巢大多位于左侧（发生在左侧的几率是右侧的2倍，睾丸和（或）卵睾多位于右侧。其原因可能是：胚胎的发育过程中，睾丸的生长速度快于卵巢，右侧性腺比左侧性腺生长快（右侧性腺在重量、DNA、蛋白含量上超过左侧），因此睾丸多位于右侧。研究证实，在受精后第2天，男性胚胎的细胞数多于女性胚胎，且男性胚胎代谢活跃。
（四） 临床表现 1. 新生儿期
生殖器难以分辨性别，尤其是尿道下裂伴隐睾者。
2. 青春期
以男性抚养者出现乳房发育，周期性血尿、睾丸痛；以女性抚养者表现为阴蒂肥大，大阴唇状如阴囊，无阴道，闭经或周期性腹痛，或可于腹部或腹股沟触及肿块。
（五） 诊断
真两性畸形的确诊必须依靠剖腹探查或经腹腔镜性腺组织学检查。其他检查有染色体核型、腹部B超、尿生殖道造影、腹腔镜、尿-17酮和性激素水平的测定等，这些检查可协助诊断并与假两性畸形等疾病鉴别。尿生殖道造影对决定性别后的外生殖器成形有重要参考价值，并可避免手术过程盲目性。
（六） 性别选择与治疗 1. 性别选择
（1） 新生儿期发现者应尽早确定抚养性别。小儿在2～3岁基本形成稳定的性别意识，超过此时期再改变性别可能引起严重的精神创伤。此时性别的选择主要根据外生殖器的表现型决定，而性腺、染色体核型和内生殖器的结构仅作参考。具有合适大小阴茎者亦可作男性抚养。
（2） 青春期患者的性别选择，需综合考虑外生殖器形态、社会性别、心理要求以及染色体核型做出选择。性别决定以恢复性功能为目标。多数作者主张真两性畸形适合作女性抚养，仅外生殖器明显男性化患者选择男性。因为阴道再造较阴茎再造易于进行且功能较好。有报道46，XX真两性畸形以女性抚养者有生育能力。但男性真两性畸形几乎总是不育的。
2. 治疗
性别决定后，治疗时保留其性别选择的相应性腺，切除另一种性腺（包括卵睾中与选择性别相矛盾的部分，混合型应切除整个卵睾）及所属内生殖道，并且行外生殖器整形术。对女性而言，阴道成形术多主张在婚前几个月完成。男性尿道下裂在3岁左右矫正。阴道残端多数情况下可保留旷置。真两性畸形中有1.91%发生性腺的恶性肿瘤。故选择男性性别者若病理提示性腺分化不良时应切除睾丸。保留者术后要长期随访睾丸，防止发生恶变。对切除了性腺的患者，可在青春期给予性激素替代治疗，促进第二性征发育。
十三、 混合型性腺发育不全
混合型性腺发育不全（mixed gonadal dysgenesis syndrome）患者性染色质为阴性，染色体为X0/XY嵌合体，最常见的是45，X0/46，XY，约占50%左右。此外，尚有其他的嵌合体类型，如XY/XX、X0/ XY/XX、X0/XY/XYY等。
（一） 病因
外生殖器的分化，则主要根据性腺分泌的睾酮水平，睾酮不足时将同时出现两种性别发育不全的外生殖器官。
胚胎中的性腺不发育侧的中肾管系统如果正常发育，则生殖管道为女性型，至患者性器官停止发育时，可能为基础子宫、幼稚子宫，也可能发育成为分化较好的输卵管和子宫。如果胚胎中性腺发育为有功能的睾丸，那么这一侧的中肾管将发育成为输精管和附睾等。如果该侧的睾丸发育不良，则该侧的中肾管可能分化为不同性别生殖器，如输卵管和输精管。
（二） 临床表现
该类患者性腺一侧为睾丸，一侧为条索状性腺，常包括输卵管、子宫等。2/3的患者出生时男性化不全，而表型是男性，按女性抚养，绝大多数患者外生殖器非男非女，有阴茎，泌尿生殖囊及不同程度的阴唇阴囊融合。多数患者的睾丸位于腹内，个别患者的睾丸位于腹股沟或阴囊内者常按男性抚养。不论表型是男是女，总有一个子宫、阴道和至少一根输卵管。睾丸常未下降，即使下降也可并发疝，疝囊内有子宫及输卵管。
混合型性腺发育不全的患者，因为性别混乱等原因，往往伴随性功能严重障碍，很多患者出现性欲缺失，一生无性交要求，不能被任何刺激造成性唤起。
（三） 治疗
最重要的是性腺发生肿瘤问题。由于分化发育不良的性腺有很高的癌变几率，其发病率约是混合性腺发育不全患者的25%，一旦确诊，需尽早行性腺切除手术，之后进行激素替代方法治疗。生殖细胞癌较睾丸母细胞瘤多见。肿瘤可发生于青春期前，如疑有肿瘤应手术探查并切除性腺。术后用雌激素治疗维持女性性征。如表型为男性，处理较为复杂，因既不能生育，又多易发生肿瘤。
基于以上理由，应采取：切除条索状性腺，保存阴囊内睾丸，除非腹内睾丸能移位于阴囊并且不伴有同侧苗勒管结构，否则应予切除。
十四、 脆性X综合征
脆性X综合征（fragile X syndrome，FXS）是一种导致先天性智力低下、发病率仅次于唐氏综合征的X连锁遗传病，新生儿发生率为0.4‰～0.67‰，占X连锁智力低下患者的1/3～1/2。男性发病率约为1/4000，女性发病率约为1/6000～1/8000，前突变的携带者在男性中约为1/800，而在女性中则高达1/100～1/200。
（一） 病因与分子学基础
1991年Verkerk等首次应用酵母人工染色体技术，在Xq27.3处成功克隆出家族性智力低下基因-FMR1（fragile X mental retardation1）。研究证明，该基因与FXS有密切相关。并证实FXS是一种单基因遗传性疾病，是由于Xq27.3的脆X智力低下1基因（FMR1）突变导致其5'端（CGG）n三核苷酸重复序列异常扩增，当扩增达到一定数目后便会出现该基因异常甲基化，使FMR1基因的转录功能降低，导致其编码的脆X智力低下蛋白（FMR）减少，引起相应的症状。
近几年来家系调查发现，FXS的遗传方式非常复杂，具有与一般遗传性疾病完全不同的特殊的遗传规律，很难用孟德尔规律来说明。
（二） 临床表现
不同年龄和性别的FXS患者临床表现不同，而且同一症状的程度也可不同，主要包括中度到重度的智力发育不全、大睾丸，常伴有大耳、单耳轮、下颌前突、腭弓高、淡蓝色巩膜、语言障碍、癫痫等。
1. 特殊面容
包括脸长、前额突出、耳廓大、腭弓高、嘴大唇厚等。
2. 大生殖器
巨睾丸，多数在青春期发生。睾丸体积大于正常同龄人的最高值即可称巨睾丸（macro orchidism）。正常成年人平均睾丸体积为1.8cm 3，大于2.5cm 3者为巨睾丸。
3. 智力低下
男性患者中度以上智力低下者占80%以上，女性患者多表现为轻度智力障碍、学习困难，尤其计算能力差。青春期前的患者多为轻度智力低下，随年龄增长，智力水平下降，年龄较大者多为中至重度智力低下。另外抽象思维有明显缺陷。女性携带者有的可有轻度智力低下，一般认为是由于女性携带者的2X染色体中，正常X染色体随机失活，异常X染色体具有活性的结果。
4. 癫痫发作
X染色体长臂上有基因突变时，约20%有癫痫发作。家系调查中统计癫痫发生率为33.3%。睡眠期易出现发作和脑电图（EEG）异常，其特点与中央-颞棘波型良性儿童癫痫相似。癫痫发作类型以强直阵挛性发作多见，其次为复杂部分性发作，发作一般不频繁，多发生在儿童或青少年期，成年后症状消失。EEG常见为一侧或两侧颞叶的中、高波幅棘波，睡眠状态下多见，临床无癫痫发作的患者也可见此EEG异常。
5. 语言障碍
为本综合征常见的特征。Lubs等提出X染色体上有一个或几个与语言功能相关的基因。因此，X染色体异常可导致发声缺陷及言语障碍。常表现为会话和言语表达能力的发育严重迟缓，学语年龄延迟、词汇量少、语言单调、经常自言自语等。
6. 行为障碍
绝大多数患者有多动、注意力不集中，情绪易激动，狂躁，有破坏行为，常撕坏衣物，打碎东西或突如其来的攻击行为。如对母亲等亲人或不相识的人进行突然袭击，给人以致命的伤害。孤独症也较常见，大多数患者表现为胆小、羞怯、温顺，在监护下可以参加简单的劳动如送牛奶等。但少数可有脾气烦躁表现。
（三） 诊断
FXS临床表现各异、复杂多样，单从临床特征方面无法进行早期诊断。因此遗传学方法成为诊断的主要依据。
根据2005年最新AC-MG指南对于以下几种临床情况应进行检测：①智力缺陷，发育迟缓，性格孤僻，行为体征疑为脆性X综合征者；②具有不明原因的智力障碍者；③具有脆性X综合征家族史者；④具有脆性X综合征或不明原因智力缺陷家族史，生育前进行遗传咨询者；⑤脆性X综合征携带者母亲的胎儿；⑥促卵胞激素升高并伴有卵巢早衰的妇女，特别是具有不明原因智力缺陷家族史者；⑦不明原因的新发震颤/小脑性共济失调患者，特别是伴有不明原因的智力缺陷家族史者。
目前可采用的检测方法是在细胞和分子水平上对FXS进行诊断和出生前诊断。
1. 细胞遗传学方法
通过分析FXS的细胞遗传学标志染色体Xq27.3存在对叶酸敏感的脆性位点来诊断该病，但该方法费时、繁琐、产前诊断的可靠性差。
2. 分子遗传学方法
分子生物学研究证实：当FMR-基因5′端（CGG）n重复扩增上升到230～1000次之间，就会产生FXS。检测方法包括：
（1） Southern印迹杂交：
可以检测（CGG）扩增和甲基化，但需大量DNA，而且要用放射性核素。
（2） RT-PCR方法：
可检测FMR1基因表达，此法建立在RNA水平上，技术要求高。
（3） PCR方法：
可检测FMR1基因异常甲基化，该法适用于男性可疑患者的筛查。
（4） 蛋白水平检测：
不仅可以诊断（CGG）扩增导致的FXS患者，还可以检出由于缺失、点突变导致FMR1基因不表达的患者，适用于群体筛查。因此仅用于男性患者的诊断，不适用于前突变携带者的筛查。
另外还可利用FMR1基因旁侧AC二核苷酸多态性通过家系连锁分析，转录水平检测等家系诊断。
（四） 治疗和预防
目前对FXS没有治愈的方法。常采用叶酸治疗，剂量一般为2.0～5mg/（kg•d），能改善患者运动能力、行为能力和语言质量，但效果不太明显。对癫痫发作者用抗癫痫药物，对躁狂的患者用抗躁狂药物均对改善行为有所帮助。对儿童患者除应用药物外，还要进行包括生理、心理等特殊教育在内的综合治疗，这样可能会取得较为满意的效果。
对存在智力低下、弱智伴癫痫、生长发育迟缓、孤独症等表现的患儿，或有FXS家族史的人群，应建议及早做脆性X染色体检查，另外需特别注意有相关表现的妇女计划妊娠时应去做检查。
目前对FXS尚缺少可靠的流行病学数据，更缺乏可行的人群干预方案。脆性X阳性者均应做家谱调查，发现杂合子应进行遗传咨询和产前诊断。发现Fra（X）阳性的男性胎儿应终止妊娠，如为阳性的女性杂合子，则可能为Fra（X）携带者或轻度智力低下患者。
十五、 Reifenstein综合征
Reifenstein综合征（Reifenstein syndrome）又称不完全性男性假两性畸形（incomplete male pseudohermaphroditism，IMP）。1947年，Reifenstein报道1个以尿道下裂为特征的男子性腺功能减退家系。1965年，Bowen等研究3个家族，并命名为Reifenstein综合征。1974年，Wilson研究1个家系5代共11名成员患病生化分析提示是靶组织对雄激素的作用产生抵抗，命名为家族性不完全性男性假两性畸形Ⅰ型。本病为X连锁的隐性遗传，是体内睾酮合成障碍或组织对睾酮不敏感引起的。
1. 病因与发病机制
妊娠前3个月时，男性胚胎的生殖管道或外生殖器原基组织未能受到充分的雄激素刺激是造成不完全性男性假两性畸形的发病机制。具体原因可以是胎儿睾丸不能合成睾酮，或睾酮在外周不能转化为生物活性更强的二氢睾酮，以及靶器官对雄激素不敏感等所致。也有部分患者性发育异常可为全身畸形综合征的一部分，或由某种致畸因子作用的结果。
2. 临床表现
患者外生殖器为男性，并合并有严重尿道下裂、小睾丸、小阴囊，男性第二性征发育不良，青春期时有乳房发育。FSH和LH水平往往升高。染色体核型为46，XY。生殖能力明显减退。
3. 诊断和鉴别诊断
对于染色体核型为46，XY、有尿道下裂和家族遗传史者应怀疑本病，根据典型的临床表型和生殖激素谱改变可以做出临床诊断。
鉴别诊断：男性性腺功能减退与Kallmann综合征相似，但是尿道下裂及FSH和LH水平升高是其与Kallmann综合征鉴别的要点。另外本病还需与睾酮合成缺陷和类固醇5α-还原酶2缺乏症（steroid 5α-reductase deficiency）鉴别。
十六、 睾丸女性化
雄激素不应综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS）是一种男性性分化疾病，主要是由睾酮受体（AR）缺损、缺失、突变引起。睾丸女性化（testicular feminization，TFM）又称完全性雄激素不应症，为雄激素不应症中最为严重的一种。睾丸女性化，是男性假两性畸形最常见的形式。患者染色体组型为46，XY。
1. 病因与发病机制
近年来，由于AR基因结构的研究进展，国外已能直接确定这类患者的AR基因突变型。从点突变到整个基因缺失可以引起AR各种各样的功能缺陷，成为雄激素不应症的各种临床表现型。由于雄激素诱导男性性分化发育是一个复杂的过程，有多种因子参与，AR只是其中最初起作用的关键大分子之一，因此AIS的发病机制有待进一步研究。
2. 临床表现
患者有睾丸，血清睾酮水平正常或升高，但外阴为女性，并具有女性心理定位，且无女性内生殖器。在青春期，有乳房发育，性毛及腋毛发育不全或缺失。
3. 诊断
诊断目前主要靠体征，染色体检查及通过病理检查确定睾丸的存在，外阴部皮肤成纤维细胞（GSF）AR的测定有助于确诊。银染聚合酶链反应-单链构象多态性分析方法，可从分子水平揭示该病的发病机制。
4. 治疗
此病的治疗应在青春期女性第二性征发育后行睾丸切除，并定期用雌激素以维持女性性征。为能进行性生活，可于婚前行人工阴道手术。
十七、 唯支持细胞综合征
唯支持细胞综合征（Sertoli cell only syndrome，SCOS）是一种特殊类型的睾丸生殖病理损害，临床上以第二性征正常、双侧睾丸变小、无精子症、血促卵泡激素（FSH）升高、睾丸生精小管内生精上皮缺失而仅剩下支持细胞为特征。常因不育症就诊。在无精症中SCOS的发病率占36.88%。
1. 病因与分类
根据其有否明确的发生原因，通常分为获得性及特发性SCOS两种类型。SCOS病因尚未清楚，目前认为可能与许多化学物质、遗传及各种炎症有关，或与限制男性常染色体为主导的X伴性遗传所致有关。Foresta等人认为Y染色体的缺失突变是SCOS的重要遗传学原因。由于睾丸各种炎症所致生精细胞损伤、缺损等，多为部分性获得性唯支持细胞综合征的病因之一。
2. 病理
睾丸活检见生精小管生殖上皮细胞数减少或缺如，含丰富的支持细胞，Leydig细胞形态正常，数目相对增多。病理分两种：Ⅰ型（单纯性SCOS）、Ⅱ型（混合性SCOS）。Ⅰ型睾丸内每一个生精小管均无生精细胞，Ⅱ型表现为以支持细胞为主的小管残存有少量处于不同发育阶段的生精细胞，小管界膜增厚或透明样变。
3. 临床表现
SCOS患者呈正常男性发育；可表现为少精症或无精症；睾丸体积缩小，超声影像呈非均匀回声；睾丸活检可见生精小管生殖上皮细胞数减少或缺如，含丰富的支持细胞，间质细胞形态正常，数目相对增多；周围血促卵泡激素（FSH）通常升高，黄体生成素（LH）和睾酮（T）正常。抑制素B与睾丸损伤的程度呈负相关。大约30%的不育症患者的睾丸活检呈现均灶性或完全性的SCOS，8%为双侧。
4. 诊断
SCOS初步诊断的主要依据为：①男性发育正常；②精液检测为少精症或无精症；③睾丸体积较小或小于正常下限，质地正常或稍硬；④FSH升高，LH和T正常；⑤遗传学检测到Y染色体的缺失突变有助于诊断；⑥确诊必须通过睾丸活检。
5. 治疗
虽有采用中药方法治疗SCOS的报道，但治疗效果都不令人满意，目前临床上又无有效治疗措施。由于睾丸精子及睾丸的精子细胞核的结构和功能在睾丸已发育成熟，可以通过抽吸精子或睾丸活检获取精子，或精细胞体外培养，或移植后再进行ICSI。因此，极个别SCOS不育患者从理论上讲可以通过ICSI生育后代。
十八、 Leydig细胞发育不良
Leydig细胞发育不良（Leydig cell hypoplasia）是LH受体基因突变及LH受体信号转导缺失导致的一类疾病。其Leydig细胞不能对胎盘充足的hCG做出应答，到青春期，成人型Leydig细胞成熟障碍，第二次性分化时不能产生足够的雄激素，是不育的原因之一。
1. 病因
Leydig细胞发育不全或细胞上的LH/hCG受体缺陷，都会导致Leydig对LH/hCG的刺激无反应，不能合成睾酮。
2. 临床表现与诊断
外生殖器表现为完全女性型或基本男性型，伴有尿道下裂，无子宫和输卵管，附睾和输精管缺如或存在，小阴茎。患者血清睾酮水平低而LH水平高。
3. 治疗
外生殖器完全女性型患者的治疗，需切除睾丸，青春期给予雌激素替代疗法。作为男性抚养者，需行外生殖器整形，睾丸固定于阴囊内，青春期给予雄激素替代治疗。
十九、 单纯性腺发育不全
XY单纯性腺发育不全（Pure gonadal dysgenesis）属男性假两性畸形，较为少见。1955年由Swyer首先发现并报告，故又被称为Swyer综合征（Swyer syndrome），染色体核型为正常的46，XX或46，XY。在临床中遇到的这类患者，其表型为女性，表现为条索状性腺及原发闭经，具有女性生殖系统，无青春期发育，女性第二性征发育不全，由于存在Y染色体，患者在10～20岁时易发生性腺母细胞瘤或无性细胞瘤。
1. 病因与发病机制
目前认为，46，XY单纯性腺发育不全的主要病因是由于Y染色体短臂发生突变，SRY（Y基因性决定区）基因的异常或SRY蛋白作用所必需的另一种基因的功能丧失。这使患者原始性腺组织不能正常分化为睾丸，体内睾酮分泌严重不足。在没有足够睾酮量的情况下，人体外生殖器会自然发育为女性型。同时，由于发育不全的睾丸无法产生抗苗勒管激素（AMH），苗勒管也自然发育为子宫、输卵管以及部分阴道。
此外，近年来的研究表明，XY单纯型性腺发育不全并不是单纯由Y染色体的缺陷决定，在一些XY单纯型性腺发育不全的遗传家系中，可以看到比较明显的X伴性遗传，这提示X染色体上有一定的基因能控制Y基因上的相关表达。
2. 临床表现
XY单纯型性腺发育不全患者，普遍由于缺乏性腺激素，骨骺愈合晚，身材高挑，上肢长，指距大于身高，阴毛、腋毛少，乳房不发育，有时呈阴蒂肥大。患者一般是因为原发性闭经、不孕而就诊，查体可见患者体型呈现女性，内、外生殖器均为女性。在一些患者身上，分化极差的睾丸组织内，虽然没有生精细胞存在，却有支持细胞存在，并释放极少量雄激素，这类患者一般可在青春期后逐渐呈现男性化。由于雌激素水平低下，性欲和性唤起能力严重受损。患者普遍会出现性欲低下或丧失，性唤起障碍等症状。染色体核型为46，XY。
3. 诊断与鉴别诊断
患者的社会性别为女性，临床表现均为原发闭经，部分患者体形类似去睾者，上肢长，指距大于身高。青春期无女性第二性征的发育，内外生殖器发育幼稚，有输卵管、子宫和阴道。用人工周期可来月经。实验室检查FSH、LH、T显著高于正常水平，E 2低于正常生育年龄女性水平，骨龄与实际年龄基本相符，骨密度略低于同龄。血染色体检查为46，XY，则诊断基本可成立。
46，XY单纯性腺发育不全应与完全型雄激素不敏感综合征、46，XY17α-羟化酶缺乏鉴别。三者核型均为46，XY，外生殖器均为女性，但完全型雄激素不敏感综合征患者的阴道呈盲端，无子宫，人工周期无撤退性出血，性腺为发育不良的睾丸；而46，XY 17α羟化酶缺乏患者除无乳房发育、阴道呈盲端等外，还常伴有高血压、低钾血症，三者更重要的区别是46，XY单纯性性腺发育不全患者SRY基因阴性，而另两种疾病为阳性。因此，基因诊断是性畸形患者的最后确诊方法。
4. 治疗
可在青春发育期给予女性激素，促使女性第二性征发育。由于这类患者发育不完全的性腺容易发生肿瘤，故一旦确诊后，应尽早为患者施行双侧性腺切除手术，预防其癌变，如有必要，可同时进行生殖器矫形术，术后给予雄激素替代疗法，使患者表现型转变为男性。这种治疗需要经过医生和患者商议、评估，征得患者的认同，并且顾及患者长期以来的生活习惯等因素，避免因为性别表现型变化，带给患者更大的性方面压力。